Imunopatogenia da tireoidite de Hashimoto

Immunopathogenesis of Hashimoto's thyroiditis

Débora V. Soares1, Mário Vaisman2

1 - Mestre; 2 - Prof. Dr. Serviço de Endocrinologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho UFRJ.

Resumo

    Objetivo: Revisão da literatura e atualização sobre a imunopatogênese da tireoidite de Hashimoto.

    Métodos: Levantamento bibliográfico, através do Medline, no período de 1981 a 2001.

    Resultados: O hipotireoidismo auto-imune, descri-to em 1912 por Hashimoto, atualmente é considerado um dos extremos da classificação da doença auto-imu-ne da tireóide. Caracteriza-se por vários graus de dis-função tireoidiana, anticorpos circulantes contra antí-genos tireoidianos e infiltração da glândula por células mononucleares e fibrose. A patogênese do hipotireoi-dismo auto-imune é bastante complexa e muito ainda há para ser compreendido. Sabe-se que fatores como sexo, idade e raça influenciam sua prevalência. É con-senso que tanto fatores ambientais quanto genéticos têm papel importante na expressão da doença. A tire-oidite auto-imune parece ser causada por um evento inflamatório iniciador seguido por resposta auto-reati-va especifica do sistema imunológico, em pacientes susceptíveis geneticamente à exposição a auto-antíge-nos. Vários destes estão associados à tireoidite: tireo-globulina, peroxidase tireoidiana, o receptor de tireo-trofina e o co-transportador de sódio-iodeto.

Conclusões: Hipóteses e teorias têm sido aventadas para o mecanismo de iniciação e progressão da destru-ição celular na tireoidite, como: alterações decorrentes de um processo infeccioso; participação ativa das cé-lulas tireoidianas na apresentação de antígenos; atua-ção da imunidade humoral através de células B e pro-dução de auto-anticorpos que além de induzirem cito-toxicidade complemento mediada contra as células tireoidianas, participam da destruição tecidual via ci-totoxicidade anticorpo dependente; a imunidade celu-lar via células T helper e citotóxicas; e os mecanismos de apoptose celular.

    Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):155-164 auto-imunidade, tireoidite, tireoidite de Hashimoto.


Abstract

    Objective: Review of the literature and update of the immunophatogenesis of Hashimoto’s thyroiditis.

    Methods: Review of the literature available thro-ugh Medline, from 1981 to 2001.

    Results: The autoimmune hypothyroidism, descri-bed by Hashimoto in 1912, is now one of the extremes of the spectrum of the autoimmune thyroid disease. It is characterized by varying degrees of thyroid dys-function, thyroid autoantibodies in serum and thyroid infiltration by mononuclear cells and fibrosis. The pa-thogenesis of autoimmune hypothyroidism is complex and much is still not clearly. It is know that factors li-ke sex, age and race have an influence on its prevalen-ce. There is consensus that both enviromental and ge-netic are important in the development of the disease. The autoimmune thyroiditis is thought to be caused by an initiating inflammatory event, followed by a speci-fic reactive response from the immune system. This response may be the result of a genetically susceptible host to released autoantigens. There are several major autoantigens associated with thyroiditis; thyroid pero-xidase, thyroglobulin, the thyrotropin receptor and the sodium/iodine symporter.

Conclusions: Many hypothesis and theo-ries have been postulated to explain the mechanism of initiation and progression of thyroid cell destruction in thyroiditis, such as: alterations resulting from an in-fectious process; the humoral immunity through anti-bodies that produce complement-mediated thyroid cy-totoxicity and play a role in thyroid follicular cell des-truction by antibody dependent cellular cytotoxicity; the cellular immunity through helper and cytotoxic T cell; and mechanisms of apoptosis.

    Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):155-164 auto-immunity, thyroiditis, Hashimoto’s thyroiditis



1) Conceito, prevalência e fatores de risco:

    Em 1912, Hashimoto descreveu quatro mulhe-res nas quais a glândula tireóide estava aumenta-da de volume e parecia ter-se transformado em tecido linfóide (Struma linfomatoso)1.

    A doença de Hashimoto ou Tireoidite de Ha-shimoto (TH) é atualmente considerada como uma das formas de tireoidite crônica auto-imune. Várias classificações têm sido propostas para a doença auto-imune da tireóide (DAIT) que com-preende um espectro de condições, sendo os dois extremos o hipertiroidismo da doença de Graves e o hipertiroidismo auto-imune. No caso desta últi-ma, duas formas clínicas ocorrem, com bócio ou sem bócio (tireoidite atrófica)2,3.

    A TH caracteriza-se por vários graus de disfun-ção tireoidiana, anticorpos circulantes contra antí-genos tireoidianos e infiltração da glândula por células mononucleares e fibrose4.

    A incidência é maior em mulheres e idosos, sa-bendo-se que a freqüência dos anticorpos chega a 33% em mulheres com 70 anos ou mais5. A taxa de hipotireoidismo franco ou subclínico é sete ve-zes maior em mulheres do que em homens e duas vezes maior em brancos do que em negros6,7.

    A patogênese das doenças auto-imunes como a TH ainda é um mistério. Contudo é consenso ge-ral que fatores tanto genéticos quanto ambientais têm papel importante na expressão da doença.

    Fatores Exógenos:

    Ingesta de Iodo: A prevalência de tireóidite crônica auto-imune correlaciona-se com a ingesta de iodo. Em áreas com insuficiência de iodo uma suplementação extra pode induzir ao hipotireoi-dismo reversível8. A suplementação de iodo em áreas onde há carência aumenta a prevalência de infiltração linfocítica da tireóide em três vezes9 e a incidência de anticorpos antitireoidianos séricos positivos em tais áreas ultrapassa os 40% em meio a cinco anos10.

    Em modelos experimentais de tireoidite ou ti-reoidite auto-imune espontânea a depleção de io-do previne a doença e a reposição pode causar le-são celular mediada por reações oxidativas. Estu-dos sugerem que a iodação da tireoglobulina é um requisito para a ação patogênica do iodo e susten-tam a idéia de que em algumas doenças órgão es-pecíficas auto-imunes o componente de desregu-lação está associado com uma atividade alterada do tecido alvo11.

    A amiodarona, um derivado benzofurano, rico em iodo, não só altera o metabolismo tireoidiano podendo precipitar hipo ou hipertireoidismo, co-mo talvez facilite o desenvolvimento de tireoidite auto-imune em pacientes predispostos e tenha efeito citotóxico direto12.

    Lítio: apesar de o hipotireoidismo que ocorre em mais de 1/3 dos pacientes tratados com lítio ser transitório e devido a interferência do mesmo com a liberação de hormônio tireoidiano, este o-corre mais freqüentemente em pacientes com an-ticorpos antitireoidianos positivos, e estes por sua vez, são encontrados em proporção maior em pa-cientes tratados com lítio do que em controles normais13.

    Anticorpos anti-tireoidianos, hipotireoidismo e doença de Graves podem ocorrer em pacientes que receberam terapia com interferon a14. O tra-tamento com interleucina-2 ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos tem efei-to semelhante15,16.

    Postula-se ainda que um agente infeccioso po-derá ter algum papel na fisiopatologia da TH co-mo o vírus da rubéola congênita, o HTLV-1, a Yersinia enterocolica e outros17.

   

    Imunogenética

    Predisposição genética associada a fatores am-bientais e endógenos, determina a susceptibilida-de à doença auto-imune da tireóide.

    Estudos familiares demonstram a presença de anticorpos anti-tireoidianos em grande número de familiares de pacientes com TH, sendo alta a pre-valência entre gêmeos3.

    Uma relação entre anormalidades cromossômi-cas e TH tem sido relatada: em pacientes com Síndrome de Turner, onde 50% têm anticorpo an-ti-peroxidase (Anti-TPO) posotivo e aproximada-mente 30% destes pacientes desenvolvem hipoti-reoidismo clínico ou subclínico; ou no caso de Síndrome de Down na qual o hipotireoidismo ocorre em até 50% dos pacientes com mais de 40 anos3. Há também alta prevalência de TH em pa-cientes com doença familiar de Alzheimer18 o que chama a atenção para o cromossoma21.

    Três grandes famílias de genes podem influ-enciar a susceptibilidade a DAIT: os do antígeno do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), do receptor de antígeno de célula T (TCR) e das imunoglobulinas, porém os estudos não são conclusivos19.

    Diferentes locus do sistema antígeno humano leucocitário (HLA) foram relacionados com resis-tência e susceptibilidade a DAIT em vários estu-dos, porém outros mostraram que estas associa-ções eram fracas20-22.

    Outro importante gene regulador da imunidade que vem sendo estudado é o antígeno 4 do linfó-cito T citotóxico (CTL-4). Esta proteína é expres-sa nas células T ativadas e compete com o CD28 pelos receptores co-estimuladores B7-1 e B7-2 levando à diminuição do segundo sinal de trans-missão, a inativação da célula T e a apoptose3.

    Estudos mais avançados, envolvendo a descri-ção do genoma humano e o desenvolvimento tec-nológico deverão contribuir para melhores escla-recimentos da imunogenética e patogênese da DAIT.

2) Imunopatologia:

    A tireoidite auto-imune parece ser causada por um evento inflamatório iniciador, seguindo por uma resposta auto-reativa do sistema imune. A resposta auto-imune pode resultar de uma suscep-tibilidade genética do hospedeiro a exposição de auto-antígenos.

    Os principais auto-antígenos associados a tire-oidite são: a tireoglobulina (Tg), a peroxidase ti-reoidiana (TPO), o receptor da tireotropina (R-TSH) e o co-transportador de sódio-iodeto (syn-porter sodium-iodide-NIS), uma proteína especí-fica da tireóide responsável pela captação de io-do23,24.

    O mecanismo atual de iniciação e progressão da destruição celular na tireóide não está inteira-mente esclarecido e várias teorias e hipóteses têm sido aventadas.

a)      Infecção:

- Mimetismo molecular: É definida como simi-laridade estrutural entre antígenos codificados por genes diferentes. Esta hipótese considera como causa de auto-imunidade uma resposta imune de-flagrada por anticorpos produzidos por células B que reconheceram no curso de uma infecção antí-genos semelhantes ao do hospedeiro em um de-terminado patógeno (ex: lesão valvular cardíaca após infecção estreptocócica). Este tipo de res-posta também pode ocorrer no caso de reatividade cruzada da célula T com um epítopo (molécula antigênica)25. Estudos têm demonstrado esta hi-pótese como possibilidade para surgimento da DAIT em pacientes geneticamente predispostos26.

    Reação cruzada foi sugerida entre uma seqüên-cia retroviral e o R-TSH, porém estes dados não foram confirmados17.

    - Indução de proteínas de choque térmico (hsps): A infecção induziria a síntese de hsps, pro-teínas responsáveis por funções celulares vitais em condições de estresse. Elas são também forte-mente imunogênicas e poderiam estar envolvidas na indução da doença auto-imune. Um anticorpo ou uma célula T ativada contra uma hsps sinteti-zada no curso de uma infecção bacteriana teria uma reação cruzada com um epítopo do próprio hospedeiro17. Hsp 72 foi demonstrada em amos-tras de tireóide de pacientes com doença de Gra-ves e TH27. Apesar da DAIT poder estar associa-da com resposta imune a certas hsps, o papel des-tas em sua etiopatogenia requer maiores esclare-cimentos.

    - Indução de antígenos MHC: Uma infecção viral pode estimular a produção de citocinas que induzem a expressão de HLA classe II em células que não participam diretamente do sistema imu-nológico, como células epiteliais por exemplo, e desta forma ocorre a apresentação de auto-antíge-nos e a ativação de células T auto-reativas (auto-imunidade). Seriam fontes destas citocinas as cé-lulas T acumuladas no tecido tireoidiano em vir-tude de uma infecção e este acúmulo bem como a secreção de citocinas poderiam então perpetuar a doença auto-imune17.

b)      Células tireoidianas:

As células que expressam moléculas MHC classe II, como o HLA-DR, podem apresentar an-tígenos às células T e iniciar uma resposta imune.

Demonstrou-se a existência de moléculas da classe II nas células foliculares tireoidianas (CFT) de pacientes com TH e doença de Graves, mas não em CFT de indivíduos saudáveis28. Este a-chado sugere que a expressão aberrante de tal po-tente sinal imunológico poderia iniciar ou perpe-tuar a resposta imune29.

Contudo verificou-se que há uma correlação entre o grau de infiltração linfocítica e a expres-são das moléculas de classe II nas CFT e uma for-te relação entre esta e o interferon-gama (IFN-g), que in vitro estimula a sua expressão até em CFT normais. Em modelos de tireoidite auto-imune experimental (TAE) a expressão de moléculas classe II é um evento tardio que ocorre após a in-filtração da glândula pelas células T. Parecia por-tanto pouco provável que a expressão das molé-culas classe II fosse um evento inicial na tireoidi-te auto-imune, podendo todavia perpetuar o pro-cesso30.

Baseado no fato de que a célula T necessita de dois sinais para sua ativação e que portanto, além da apresentação do antígeno pelo sistema MHC seria necessário um sinal co-estimulatório pela interação das moléculas B7 (Célula apresentadora de antígeno (CAA)) e CD28 (célula T) e que as CFT não apresentavam moléculas B7, sugeriu-se que após a apresentação do antígeno, com a falta do sinal co-estimulatório ocorreria a indução de tolerância por apoptose celular. Deste ponto de vista a expressão MHC II nas CFT teria um efeito protetor30.

Porém estudos recentes vêm mostrando a pre-sença da molécula B7.1 em pacientes com TH, o que contribuiria para manutenção do infiltrado linfocitário (evita apoptose da célula T) e estimu-la a ativação da célula T CD4 e a secreção de ci-tocinas31.

Não está definida a importância  do papel das CFT como CAA na auto-imunidade tireoidiana; o grande número de células dendríticas, macrófagos e linfócitos B ativados no infiltrado da TH pode-ria prover toda a capacidade de apresentação de antígenos necessária para iniciar e sustentar um processo auto-imune, porém estudos recentes têm contribuído para valorizar esta característica das CFT na fisiopatologia da DAIT32,33.

Além das moléculas MHC e daquelas que pro-duzem sinais co-estimulatórios, outras moléculas estariam envolvidas na apresentação de antígenos e na estabilização TCR-HLA. Estas compreen-dem os receptores CD4 e CD8, característicos das células T que interagem com MHC II e I, produ-zindo resposta “helper” ou “killer”, respectiva-mente34, bem como dois outros pares de receptor-ligante que atuam como importantes moléculas de adesão: antígeno 1 associado a função linfocitária (LFA-1), expresso nos linfócitos e monócitos/ma-crófagos que se ligam às moléculas de adesão in-tercelulares (ICAM), ICAM 1 (CD54); ICAM 2 e ICAM 3 e o LFA-3 que é expresso nas células fo-liculares e liga-se ao CD2, expresso nos linfócitos T e células NK. A ligação destas moléculas não somente fortalece a interação MHC/antígeno e TCR, mas também produz sinais que podem ati-var a célula T21.

Por fim as CFT secretam citocinas cujas múlti-plas funções na fisiopatologia daDAIT serão abordadas porteriormente.

A patogênese da TH resulta da interação de vários mecanismos, onde os tireócitos parecem participar de forma mais ativa que o previsto anteriormente.

c)      Células B e os Auto-anticorpos:

Um dos maiores avanços no estudo da auto-i-munidade tireoidiana foi a clonagem e seqüência-mento dos três maiores antígenos tireoidianos Tg, TPO e R-TSH. Anticorpos contra estes antígenos são encontrados no soro de pacientes com TH e apesar de anticorpos anti-Tg não fixarem comple-mento21, demonstrou-se a capacidade de anticor-pos anti-TPO produzirem citotoxicidade comple-mento mediada contra células tireoidianas35.

A produção de complementos de ataque de membrana (MACs) foi demonstrada ao redor de folículos tireoidianos na TH36. A lise celular tire-oidiana efetuada pelos anticorpos sob mediação de complementos parece estar implicada na distri-buição da glândula e no mecanismo de hipotireoi-dismo. Contudo, alguns pacientes eutireoidinos também apresentam anticorpos citotóxicos, postu-lando-se então que este mecanismo não é respon-sável por um dano inicial à glândula, mas contri-bui para destruição da mesma, uma vez que a es-trutura folicular tenha sido rompida por outros meios como a citotoxicidade celular anticorpo de-pendente (ADCC) e/ou as células NK35. Assim contribuindo como um mecanismo de segunda linha.

E apesar de as CFT serem relativamente resis-tentes ao ataque de complementos homólogos por expressarem moléculas reguladoras inibidoras da ativação de complemento: CD46, CD55, CD59 e MIP/HRF (Mac-inibitory protein/homologous restriction factor)37, este mecanismo pode ser su-perado se houver quantidade suficiente de MACs. Além disto o ataque de complementos aos tireóci-tos libera uma gama de moléculas pró-inflamató-rias como prostaglandinas e citocinas que podem causar dano celular21.

Os anticorpos também podem participar do me-canismo de ADCC, neste processo a célula efeto-ra (macrófagos ou “Natural Killer”-NK), via seus receptores Fcg, abordam e matam as células alvo revestidas pelos anticorpos38. Mas ao contrário da lise celular tireoidiana efetuada pelos anticorpos sob mediação de complemento o antígeno envol-vido na ADCC não está bem estabelecido21. Tem sido sugerido que a TPO possa induzir este meca-nismo em humanos38, juntamente com outros an-tígenos39.

O terceiro mecanismo pelo qual os anticorpos podem participar da patogênese da doença é mo-dificando diretamente a função celular. O anticor-po anti-TPO pode inibir a função peroxidase ao ligar-se a esta enzima e o anticorpo contra R-TSH impede a ligação da tireotrofina ao seu receptor levando ao hipotireoidismo21.

d)      Apoptose:

Mecanismos de auto-imunidade tanto humoral quanto celular estão implicados na fisiopatologia da tireoidite auto-imune, porém muitas controvér-sias existem em relação à forma como ocorre a destruição da célula tireoidiana. Inicialmente foi postulada uma resposta à célula B, porém auto-    -anticorpos anti-tireoidianos podem ser comu-mente encontrados em indivíduos eutireoidianos e parecem contribuir, como já visto, como mecanis-mos de segunda linha, além disto uma resposta imune da célula T parece ser proeminente na TH40.

A aparência histológica da tireóide de pacientes em estágio final de tireoidite demonstra infiltra-ção linfocítica e fibrose; há uma destruição da ar-quitetura normal da tireóide e poucas células es-tão presentes. Em áreas onde as células folicula-res estão intactas são observadas, próximo ao in-filtrado de linfócitos, muitos tireócitos apoptóti-cos sugerindo uma destruição imuno mediada destas células41.

A apoptose é uma forma de morte celular dife-rente de necrose, pois não causa dano ao tecido adjacente ao qual está ocorrendo41. É caracteriza-da histologicamente por uma série de alterações morfológicas que incluem uma redução no tama-nho celular e formação de protusões na membra-na citoplasmática42. Ultra-estruturalmente apre-senta uma segmentação nuclear, condensação ci-toplasmática e fragmentação do DNA induzida por endonuclease43.

Enquanto a apoptose tem um papel importante em diferentes aspectos fisiológicos, coordenando a proliferação celular e mantendo um equilíbrio na resposta imune, por promover a remoção de elementos auto-reativos e não reativos44,45, uma alteração em seu funcionamento pode levar a doenças46.

O mecanismo molecular baseia-se na ligação entre receptores celulares transmembrana (Death Receptors) e seus ligantes cognatos, o que após uma série de reações culmina com a ativação das caspases40. Estas são moléculas efetoras no pro-cesso de apoptose, proteases da família da cisteí-na que catalizam reações enzimáticas e catabóli-cas que levam a morte celular47.

Em certas linhagens celulares a cascata apoptó-tica pode ser modulada pela expressão de algu-mas moléculas da família Bcl-2, proteínas da membrana mitocondrial com ação tanto pró-apop-tóticas quanto anti-apoptóticas48. Uma expressão reduzida da Bcl-2 foi observada em tireócitos de-rivados de tecido glandular acometido por tireoi-dite de Hashimoto.

Os receptores transmembrana ligados a apopto-se são moléculas protéicas pertencentes à superfa-mília do fator de necrose tumora alfa (TNF-a)49.

O sistema Fas (Apo-1 ou CD 95) e seu ligante Fas-L constitui a via apoptótica receptor mediada mais estudada na tireóide. Inicialmente foi pro-posto que a interação Fas-FasL, ambos expressos nos tireócitos (Fas expresso após indução por IL-1β) levaria à apoptose celular tireoidiana contri-buindo para patogênese da TH50. Outros estudos não conseguiram confirmar esta hipótese51.

Enquanto alguns estudos demonstram a exis-tência do Fas-L em tireócitos normais50, outros não confirmaram estes dados52,53. Existe um con-senso geral de que o Fas é expresso nos tireócitos e vários estudos têm comprovado a expressão tan-to do Fas quanto do seu ligante nos tireócitos em vigência da tireoidite de Hashimoto51. Sugeriu-se a existência de um inibidor da via Fas/Fas-L que impediria a apoptose maciça dos tireócitos54 e controlaria esta via, mas este dado é controver-so42. Maiores estudos são necessários para definir a função do Fas e Fas-L na destruição dos tireóci-tos.

Outra via apoptótica, TRAIL R1 (DR4) e R2 (DR5) teve sua expressão observada em tireócitos normais, mas seu papel ainda não foi estabele-cido55.

Sabe-se atualmente que grande número de lin-fócitos intratireoidianos em pacientes com TH são T citotóxicos CD8. Estes liberariam caspases que, por sua vez, levariam à morte celular. Como os linfócitos T citotóxicos matam as células alvo por induzirem mecanismos de apoptose e um au-mento da apoptose é observado próximo aos lin-fócitos infiltrante, esta atividade tem sido propos-ta como mecanismo maior para a destruição dos tireócitos observada na TH40.

Enfim a apoptose na tireóide pode resultar da ativação simultânea ou seqüencial de múltiplos sinais, pode ser exacerbada por substâncias in-flamatórias como as citocianas e de um desequilí-brio entre moléculas anti-apoptóticas e pró-apop-tóticas.

e)      Célula T:

O papel da célula T na auto-imunidade da tire-óide é muito amplo: estímulo a produção de anti-corpos, secreção de citocinas, ação citotóxica e regulação da resposta imune34.

A intensa infiltração linfocitária é característica marcante na tireóide de pacientes com TH56. Con-tudo o mecanismo pelo qual estas células T se tornam auto-reativas escapando à deleção clonal e anergia não é conhecido. Também não se sabe ao certo como elas se tornam ativadas. Teorias como as propostas acima sobre o mimetismo molecular e a apresentação de auto-antígenos pelas células foliculares após um dano inicial, são cogitadas8,34.

O subtipo CD8, como dito anteriormente, tem atividade citolítica. Após sua ativação, grânulos citotóxicos liberam proteases que produzem lise da CAA. Já uma função supressora sobre as célu-las T auto-reativas que tenham escapado à tole-rância é controversa e maiores evidências são ne-cessárias para sua confirmação21,34.

As células que expressam moléculas CD4 são cognominadas célula T “helper” por suas várias atividades de apoio: secreção de citocinas, estí-mulo a ativação da célula B, e a célula T citolí-tica34.

A população de células T “helper” (Th) com-preende subtipos funcionalmente distintos que são caracterizados pelos padrões de citocinas que eles produzem após sua ativação, sendo classifi-cados Th1 e Th2. Este padrão foi inicialmente descrito entre classes de células T CD4 de ratos57 e posteriormente entre células T humanas58.

As células Th1, produzem IL-2, IFN-g e TFN a e β, e estão envolvidas em reações inflamatórias mediadas por células. Várias citocinas Th1 ati-vam funções citotóxicas e inflamatórias, induzem a hipersensibilidade do tipo tardio e têm proprie-dade ativadora de macrófagos59,60.

Células do tipo Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13. Estas citocinas estimulam a produ-ção de anticorpos, particularmente a resposta IgE, e também aumentam a função e proliferação de eosinófilos e mastócitos e têm propriedade inati-vadora de macrófagos59,60.

Linfócitos CD4 com perfil de citocinas menos diferenciado produzem citocinas tanto Th1 e Th2 e são denominadas Th0, podendo ser precursores das células Th1 e Th261.

Vários grupos têm mostrado que células T CD8 também secretam altos títulos de várias citocinas, com evidências que reforçam a existência de pa-drões tipo Th1 e Th2 propondo-se inclusive uma mudança na classificação para T1 e T259,60.

Fatores responsáveis pela polarização da res-posta imune em, predominantemente, T1 ou T2 têm sido extensamente investigados e evidências sugerem que uma célula T precursora sob influ-ência de fatores genéticos ou ambientais agindo no momento da apresentação do antígeno se de-senvolve em T1 ou T2. Os mecanismos genéticos não estão bem elucidados62.

Quanto aos fatores ambientais sabe-se que IL-4, que pode ser produzida em pequenas quantida-des por subtipos NK e célula T precursora, esti-mula a diferenciação para T2. A IL-6 derivada das CAA pode induzir a produção de IL-4 nas células T. Os interferons e a IL-12 estimulam de-senvolvimento do padrão T1. A prostaglandina E2 inibe a produção de IFN-g pelas células T fa-vorecendo o desenvolvimento T2. Os mecanis-mos moleculares pelos quais IL-4 e IL-12 promo-vem o desenvolvimento da célula precursora em T1 ou T2 parecem estar relacionados a sinais ati-vadores e transmissores de transcrição da ligação de citocinas a seus receptores62.

A solução destas questões pode tornar o para-digma Th1/Th2 útil para a compreensão da pato-gênese da TH e prover dados para o desenvolvi-mento de novas imunoterapias.

 

f)        Citocinas:

As citocinas são moléculas sinalizadoras, poli-peptídeos ou glicoproteínas, com peso molecular entre 5000 e 70000 daltons. Agem em concentra-ções extremamente baixas (níveis picomolar ou fentomolar) como mediadores essenciais de rea-ções imunoinflamatórias ou infecciosas. A maio-ria das citocinas age localmente, mas algumas, de maior importância clínica, têm ação também sis-têmica como hormônios pleotrópicos com fun-ções sobrepostas (hormônios imunoinflamató-rios)63.

As citocinas participam na indução e na fase efetora das respostas imune e inflamatória e pa-recem ter um papel crucial no desenvolvimento da DAIT, agindo através de vários mecanismos. Na tireóide, elas são produzidas pelas células in-flamatórias, em particular os linfócitos que infil-tram a glândula64, bem como pelas próprias célu-las foliculares65-67.

Elas realizam “up-regulation” das reações in-flamatórias por estimularem as células T e B le-vando à produção de anticorpos e lesão tecidual. Levam também a alterações imunológicas nas CFT, incluindo um aumento na expressão de MHC I e II e “up-regulation” da expressão das moléculas de adesão e reguladoras de comple-mento68.

Variações genéticas nos genes codificadores de citocinas representam um fator de risco potencial para o desenvolvimento da DAIT69.

As citocinas agem em cascata e apresentam mecanismos de “feedback”. Citocinas secretadas por uma classe de células T exibem um efeito positivo autócrino em sua própria classe Th e ao mesmo tempo, um efeito negativo parácrino sobre outra classe Th. O IFN-g, principal produto Th1, inibe a secreção de citocinas Th2, enquanto au-menta a de citocinas Th1. Por outro lado, a IL-4 ativa Th2 e suprime Th1. Já a IL-10 inibe tanto Th1 quanto Th2, o que sugere um papel impor-tante para esta citocina na supressão de reações inflamatórias68.

As citocinas estimulam um vasto número de células alvo através da ligação a receptores de membranas. Muitos receptores são receptores compostos, nos quais duas ou mais moléculas re-ceptoras se combinam (por uma ligação não cova-lente) nas membranas das células alvo e formam um complexo receptor de alta afinidade funcio-nal. Outros receptores de citocinas se constituem de moléculas separadas, que se ativam após a as-sociação do ligante com o componente do recep-tor responsável pelo sinal de transdução. Além disto muitos receptores de citocinas existem co-mo isoformas solúveis sem região transmembra-na63. Verificou-se que as células inflamatórias e as CFT produzem uma variedade de citocinas: IL-1a, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-a e IFN-g68,70.

Alguns estudos estão sendo realizados com o objetivo de avaliar alterações nos níveis séricos de citocinas e a predominância Th1 ou Th2 de acordo com a doença estudada e através da aná-lise destes dados desenvolver novas abordagens terapêuticas e preventivas para modificar o perfil de citocinas das células T auto-reativas e assim suprimir, inibir ou mesmo reverter o processo auto-imune71-77.

3) Comentários finais:

Como ocorre com a maioria das doenças auto- -imunes órgão específicas a patogênese da tireoi-dite de Hashimoto ainda não está totalmente es-clarecida, principalmente a interação precisa entre os fatores ambientais, genéticos e imunitários. O tireócito parece ter uma participação mais ampla do que o previsto anteriormente. Quando o fun-cionamento dos mecanismos que controlam a ini-ciação e progressão do processo auto-imune, e determinam a morte celular forem desvendados, será possível traçar estratégias terapêuticas para manipular seus efeitos no processo de auto-imu-nidade tireoidiana.

Referências bibliográficas

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Agradecimentos

Ao Prof. Alfeu Tavares França pelas sugestões ao texto original.
Endereço para correspondência
Débora V. Soares
Av. Maracanã, 1523 / 203  -  Tijuca
20511-000   -   Rio de Janeiro   -   RJ
Tel/Fax: 0XX-21-2570.8965

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