Reações cutâneas graves adversas à drogas: definições, sinais de alerta e opções terapêuticas

Severe cutaneous adverse drug reactions: definition, alert signs and treatment

Roberta Fachini Jardim Criado1, Paulo Ricardo Criado2, Cidia Vasconcellos3

1 - Pós-graduanda em Clínica Médica, Médica Assistente e preceptora do Serviço de Alergia e Imunologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo e Alergologista voluntária da Faculdade de Medicina do ABC; 2 - Mestre em Clínica Médica, Médico Assistente e Preceptor dos Ser-viços de Dermatologia do Hospital do Servidor Público Es-tadual de São Paulo e Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos; 3 - Doutora em Medicina, Médica Assistente do Serviço de Dermatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo e LIM-56 HC da Faculdade de Me-dicina da USP

Resumo

Objetivo: As reações cutâneas graves adversas à droga (RCGAD) são as que geralmente necessitam de internação hospitalar, por vezes em unidade de terapia intensiva ou de queimados, com observação minucio-sa dos sinais vitais e da função de órgãos internos. O objetivo é descrever estas reações facilitando o seu rá-pido reconhecimento e tratamento.

Métodos: Realizada a análise da literatura através das bases de dados MEDLINE e LILACS utilizando-  -se os unitermos: reação cutânea adversa à droga, rea-ção alérgica à droga, alergia grave à droga. Foram se-lecionados os artigos originais mais relevantes e os de revisão da literatura.

Resultados: Fazem parte deste grupo a anafilaxia, a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), a necrólise epi-dérmica tóxica (NET) e, dependendo do envolvimento sistêmico, a síndrome de hipersensibilidade à droga, as eritrodermias, a pustulose exantemática aguda ge-neralizada (PEGA), a necrose cutânea induzida por anticoagulante, as vasculites de pequenos vasos, a vasculite de hipersensibilidade ao propiltiouracil e as reações tipo doença do soro.

Conclusões: No manejo de situações que envolvem um paciente com reação aguda adversa à droga deve- -se observar alguns princípios gerais: 1) Quando pos-sível, identificar o mecanismo fisiopatológico envolvi-do na reação; 2) Identificar o mais rapidamente pos-sível a droga responsável pela reação e retirá-la; 3) Após a recuperação da fase aguda de uma reação gra-ve adversa a droga, faz-se necessários seguimentos para tratamento e correção das seqüelas das membra-nas mucosas e danos oculares.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2003; 26(3):110-128 reações adversas à drogas, reação cutânea adversa à droga, reação alérgica à droga, alergia grave à droga.


Abstract

Objective: Potentially serious drug adverse cuta-neous reactions (SDACR) are that generally deman-ding hospital internment, sometimes at intensive care unit or burnt unit, with close observation of the vital signals and viscera function. The objective is to des-cribe these reactions in order to facilitating their prompt recognition and treatment.

Methods: Literature analysis through MEDLINE and LILACS databases using the following key words: adverse cutaneous drug reaction, allergic drug reaction, severe drug allergy. The most relevant origi-nal papers and revision papers had been selected.

Results: Anaphylaxis, Stevens-Johnson syndrome (SSJ), toxic epidermal necrolysis (TEN) and, depen-ding on the systemic involvement, drug hypersensiti-vity syndrome, erythroderma, acute generalized exan-thematous pustulosis (AGEP), anticoagulant-induced skin necrosis, vasculitis of small vases, propylthiou-racil hypersensitivity vasculitis and serum sickness disease compose the SDACR.

Conclusions: Some general principles must be ob-served when managing situations that involve a pati-ent with adverse acute drug reaction: 1) If possible, to identify the involved reaction physiopathologic me-chanism; 2) the early recognition of the offending drug and perform the immediate withdrawal; 3) after the recovery of the acute phase of adverse the serious reaction to the drug it becomes necessary a close fol-low up for treatment and correction of the mucous membranes and ocular damages sequels.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2003; 26(3):110-128 adverse cutaneous drug reaction, allergic drug reac-tion, severe drug allergy.


Introdução

As reações adversas à drogas são complicações relevantes da terapêutica medicamentosa1. Esti-ma-se que 5% a 15 % dos pacientes tratados com algum medicamento desenvolvam reações adver-sas.

A incidência de reação adversa à droga em pa-cientes hospitalizados é de 30%, sendo que 2% a 3 % constituem reações cutâneas1,2. Tais reações, freqüentemente, não são graves, mas podem de-terminar considerável morbidade3.

A prevalência de reações cutâneas graves ad-versas à drogas (RCGAD) é estimada em 1/1000 pacientes hospitalizados, sendo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) particularmente graves4. De forma geral, reações cutâneas fatais à drogas ocorrem em 0,1% dos pacientes clínicos e 0,01% dos pa-cientes cirúrgicos1.

Podemos definir RCGAD como as que geral-mente necessitam de internação hospitalar, por vezes em unidade de terapia intensiva ou de quei-mados, com observação minuciosa dos sinais vi-tais e da função de órgãos internos. Fazem parte deste grupo a anafilaxia, a síndrome de Stevens-  -Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e, dependendo do envolvimento sistêmico, a síndrome de hipersensibilidade à droga, as eri-trodermias, a pustulose exantemática aguda gene-ralizada (PEGA), a necrose cutânea induzida por anticoagulante, as vasculites de pequenos vasos, a vasculite de hipersensibilidade ao propiltiouracil e as reações tipo doença do soro4.

A rápida diferenciação entre uma RCGAD e uma erupção menos grave pode ser difícil, porém é essencial, sendo a retirada da droga suspeita a intervenção mais importante para reduzir a mor-bidade4.

A maioria das reações cutâneas à drogas é fre-qüentemente observada como um exantema mor-biliforme ou máculo-papuloso2, 5, 6. Infelizmente, os exantemas morbiliformes constituem com fre-qüência a forma de apresentação inicial de rea-ções mais graves, incluindo a NET, doença do so-ro e a síndrome de hipersensibilidade à droga4.

Djien et al3, estudando 133 pacientes com rea-ções à drogas, as quais clinicamente manifesta-ram-se como erupções cutâneas eritematosas (exantemas morbiliformes, escarlatiniformes, má culo-papulosos e pequenas pápulas isoladas), concluíram pela existência de três marcadores clí-nicos de gravidade, frente a este tipo de reação: febre, linfoadenopatia e acometimento cutâneo extenso. Estes autores excluíram do estudo for-mas específicas tais como a SSJ, NET, erupção fixa a droga, PEGA, fototoxicidade e vasculites. Sugerem que nos casos de reação à droga com acometimento cutâneo extenso, com ou sem lin-foadenopatia, há necessidade de investigação la-boratorial com hemograma completo e provas de função hepática.

Em 1994, Roujeau e Stern4 propuseram crité-rios clínicos e laboratoriais que permitem a sus-peita que uma reação à droga possa progredir pa-ra comprometimento mais grave (tabela 1).

1. Anafilaxia e reações anafilactóides:

A anafilaxia é uma reação sistêmica, rápida, que geralmente determina risco de vida, decor-rente de reação de hipersensibilidade imediata mediada pela IgE. As reações anafilactóides mi-metizam a anafilaxia, contudo não são relaciona-das a mecanismos imunológicos4,7. Estas reações levam a potente ativação dos mastócitos com li-beração maciça de mediadores7,8.

As drogas não são a causa mais importante de anafilaxia, sendo responsáveis por cerca de 13% a 20% dos casos8. As drogas que causam reações anafiláticas são os antibióticos b- lactâmicos (res-ponsáveis por 75% das reações anafiláticas fatais nos Estados Unidos da América), insulina (fato hoje extremamente raro, devido ao emprego de insulina recombinante humana), vacinas (devido aos conservantes, componentes protéicos, gelati-na e em pacientes muito sensíveis a ovo há relatos de reação), extratos alergênicos, protamina e progesterona7,8.



Tabela 1 - Sinais clínicos e alterações laboratoriais de alerta para as reações graves à droga.

 

Clínicos

Cutâneos

Eritema confluente/ > 60%

Dor ou ardência

Edema facial

Necrose

Púrpura palpável

Bolhas ou destacamento epidérmico

Edema da língua ou úvula

Sinal de Nikolsky positivo

Erosões das membranas mucosas

Gerais

Febre alta (> 40C)

Adenomegalia

Artralgia ou artrite

Taquipnéia / sibilos

Hipotensão              

Laboratoriais

Eosinofilia (> 1000)

Linfocitose com linfócitos atípicos

Provas de função hepática anormais


As reações anafilactóides podem ocorrer pelo ácido acetilsalicílico, antiinflamatórios não hor-monais, contrastes iodados, inibidores da ECA e fluoresceína7.

Durante a anestesia geral podem ocorrer rea-ções anafiláticas e anafilactóides, dificilmente di-ferenciadas devido a grande quantidade de medi-camentos empregados, como os anestésicos, rela-xantes musculares, analgésicos, antiinflamatórios não hormonais e antibióticos7.

Clinicamente, costumam instalar-se de forma súbita, ocorrendo geralmente trinta minutos a uma hora após o contato com o desencadeante, sendo raras as reações mais tardias. Incluem o aparecimento de prurido, urticária, sintomas rino--conjuntivais, angioedema, especialmente larín-geo, hipotensão e sibilos7. São possíveis a ocor-rência de dores abdominais, diarréia, vômitos, contrações uterinas e arritmias cardíacas. Pode ou não haver uma fase tardia com o reaparecimento dos sintomas após algumas horas4,7.

O reconhecimento do paciente com anafilaxia deve ser o mais rápido possível e o tratamento iniciado imediatamente, o que diminui a ocorrên-cia de reações fatais8. São sinais de anafilaxia com risco de vida a presença de estridor, edema da glote, dispnéia intensa, sibilos, hipotensão, arritmia cardíaca, choque, convulsões e perda da consciência 7,8. Um algorítmo com o tratamento da anafilaxia pode ser observado no esquema 17.

2. Eritrodermias:

Caracterizam-se por um quadro de eritema ge-neralizado e descamação (dermatite esfoliativa) da pele constituindo a apresentação morfológica de várias doenças cutâneas como a psoríase, a dermatite atópica, o linfoma cutâneo de células T e as reações à drogas9.



Esquema 1 - Algoritimo para tratamento do angioedema.

 

 


A disseminação de um quadro máculo-papular causado por drogas pode levar ao surgimento da síndrome eritrodérmica, sendo considerado que os diversos tipos de reações cutâneas causadas por drogas (incluindo dermatite de contato, fotos-sensibilização e reações máculo-papulosas) se-riam responsáveis por cerca de 7,3% dos casos de eritrodermia10. Os quadros de eritrodermia secun-dários à reação à drogas, ao contrário das eritro-dermias devido a outras etiologias, são geralmen-te de instalação rápida e tendem a regredir com a retirada do medicamento envolvido10.

Uma a quatro semanas após o início do uso da droga, surge o prurido associado ao eritema difu-so envolvendo cerca de 90% da superfície corpó-rea e linfoadenopatia, seguido por descamação que, quando aguda, esfolia grandes lamelas de epiderme e, quando crônica, produz pequenos elementos9. Ocorrem prurido e sensação de quei-mação difusa9.

A dermatite esfoliativa leva a complicações sistêmicas como: distúrbio hidroeletrolítico, ter-morregulatório, insuficiência cardíaca de alto dé-bito, taquicardia, síndrome de escape capilar e in-fecção11-13. O efeito da dermatite esfoliativa sobre o organismo é dependente da intensidade e da du-ração do processo13. As complicações da eritro-dermia podem ser vistas no esquema 2.

Os achados laboratoriais comuns no estado eri-trodérmico incluem anemia leve, leucocitose com eosinofilia, elevação da IgE, aumento da veloci-dade de hemossedimentação, diminuição da albu-mina sérica e aumento do ácido úrico9,13. Os au-mentos da IgE e dos eosinófilos são achados ines-pecíficos, não sendo encontrados apenas nas eri-trodermias secundárias às reações à droga, mas também nas decorrentes da dermatite atópica9,13.


Esquema 2 - Complicações da eritrodermia


Múltiplas biópsias cutâneas realizadas simulta-neamente podem aumentar a acurácia no diagnós-tico da doença de base9. Nas reações à droga po-demos observar alterações vacuolares na epider-me, bem como ceratinócitos necróticos9.

O tratamento inicial do paciente eritrodérmico por reação à droga é o mesmo das eritrodermias de outras causas, porém é a que mais rapidamente melhora com a suspensão da droga9,13. Deve-se dar atenção ao estado nutricional e à reposição hi-droeletrolítica, bem como a medidas locais, tais como: banhos de amido, compressas úmidas so-bre as crostas, aplicação de emolientes suaves e corticosteróides tópicos de baixa potência9. Anti- -histamínicos orais clássicos podem ser prescritos para o alívio do prurido e da ansiedade, procuran-do fornecer ao paciente um ambiente aquecido e umidificado, a fim de prevenir a hipotermia e me-lhorar a hidratação cutânea9,13. Sintomas ou sinais de insuficiência cardíaca ou respiratória devem implicar em rápida assistência e hospitalização9. Os estados eritrodérmicos mais agressivos e debi-litantes podem necessitar de cuidados semelhan-tes aos dispensados aos pacientes com SSJ ou NET.

O diagnóstico diferencial deve ser realizado com outros tipos de eritrodermias secundárias a doenças cutâneas, tais como a psoríase, dermatite de contato, dermatite seborréica, líquen plano, pênfigo bolhoso, pênfigo foliáceo, bem como doenças sistêmicas como as leucemias, o linfoma cutâneo de células T e o linfoma de Hodgkin, além de estados eritrodérmicos secundários a um câncer interno9,13.

3. O espectro clínico da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica (sín-drome de Lyell)

Atualmente, há uma concordância de conceitos, onde se separa o espectro do eritema multiforme (EM), o qual inclui tanto o EM minor (EMm) co-mo o EM major (EMM), de outro espectro de re-ações que inclui a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (NET), referido aqui como “espectro SSJ/NET”14-17.

Contudo, segundo Assier et al18, parece ser possível separar os pacientes com EMM daqueles com verdadeira SSJ, com base nos sintomas clíni-cos e na origem da doença. Estes autores defini-ram o EMM como constituído por erosões muco-sas e lesões cutâneas características em seu pa-drão (alvos típicos, com ou sem bolhas), distri-buição simétrica e preferencialmente acral. A SSJ seria representada por erosões mucosas e máculas purpúricas cutâneas disseminadas, freqüentemen-te confluentes, com o sinal de Nikolsky positivo e destacamento epidérmico limitado a menos de 10% da superfície corporal14,18. O EM compreen-deria casos recorrentes, pós-infecciosos (especial-mente relacionados ao herpes simples e ao mico-plasma), ou eventualmente relacionados à expo-sição a fármacos, com baixa morbidade e sem le-talidade, enquanto a SSJ constitui uma reação ad-versa à droga grave com alta morbidade e prog-nóstico reservado em muitos casos4, 14,19.

Em 1993, Bastuji-Garin et al19 propuseram uma classificação clínica do espectro que com-preende desde o EM bolhoso até a NET. Para melhor compreensão desta classificação19, defi-nimos abaixo as características das lesões derma-tológicas que a constituem:

Descolamento epidérmico: refere-se à perda da epiderme, que se faz por vezes em retalhos (fi-gura 1).

Figura 1 - Necrólise epidérmica tóxica. Descolamen-to epidérmico. Observar o eritema difuso no membro superior e o retalho de epiderme descolado deixando a derme desnuda.

Alvos típicos: constituídos por lesões com me-nos de três cm de diâmetro, em disco, bordas bem definidas, e exibindo pelo menos três zonas dis-tintas, a saber, dois halos concêntricos em torno de um disco central (figura 2).

Figura 2 - Alvos típicos (EMm). Presença de lesões apresentando discos concêntricos a uma vesícula cen-tral com epiderme necrótica acinzentada. Há três zo-nas distintas com dois halos concêntricos em torno de um disco central.

Alvos atípicos planos: lesões sem relevo, re-dondas ou em disco, com duas zonas e/ou bordas não bem definidas (figura 3).

Figura 3 - Alvos atípicos planos e elevados. Os alvos atípicos elevados são constituídos por lesões redondas ou em disco, palpáveis ou elevadas, porém sem as duas zonas e/ou bordas bem definidas. Os alvos atí-picos planos são formados por lesões sem relevo, re-dondas ou em disco, com duas zonas e/ou bordas não bem definidas.

Alvos atípicos elevados: lesões redondas ou em disco, palpáveis ou elevadas, porém sem as duas zonas e/ou bordas bem definidas (figura 3).

Máculas: manchas eritematosas ou purpúricas (figura 4), formas irregulares e confluentes, com ou sem bolhas.

Figura 4 - Síndrome de Stevens-Johnson. Observar as extensas máculas purpúricas no dorso do paciente.

Desta forma, como a extensão da necrólise da epiderme constitui um dos principais fatores de prognóstico, tornou-se consenso classificar o es-pectro da seguinte forma14,19: SSJ como os casos com erosões mucosas e máculas purpúricas disse-minadas e destacamento da epiderme abaixo de 10%; sobreposição ou transição SSJ-NET como os casos com destacamento epidérmico entre 10% a 30% da superfície corporal e, como NET, os ca-sos com máculas purpúricas disseminadas e des-tacamento epidérmico acima de 30% ou casos ra-ros com necrólise disseminada (mais que 10% de destacamento) sem qualquer das lesões descritas acima.

3.1 - A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)

É uma doença caracterizada pela presença de lesões semelhantes ao eritema polimorfo, porém com máculas purpúricas e bolhas amplamente distribuídas ou mesmo lesões em alvos atípicos dispostas sobre o dorso das mãos, palmas, plantas dos pés, região extensora das extremidades, pes-coço, face, orelhas e períneo, sendo proeminente o envolvimento do tronco (figura 4) e da face (fi-gura 5)4. A incidência da SSJ é estimada em cerca de um a três casos por milhão de habitantes ao ano20-22.


Figura 5 - Síndrome de Stevens-Johnson. Acometimento do vermelhão dos lábios com a formação de crostas hemáticas. Observar a presença de máculas purpúricas na face.

 

Pode ser precedida por uma erupção máculo-    -papulosa discreta semelhante a um exantema morbiliforme19. Bolhas podem se formar, geral-mente não determinando um descolamento epi-dérmico maior que 10% da superfície corpórea4, 14, 19. O envolvimento mucoso ocorre em cerca de 90% dos casos, em geral, em duas superfícies mucosas distintas, podendo preceder ou suceder ao envolvimento cutâneo4, 14,19. Inicia-se com enantema e edema que originam erosões e forma-ções pseudomembranosas nos olhos, boca, geni-tais, faringe e vias aéreas superiores19. Cerca de 10% a 30 % dos casos ocorrem com febre, lesões no trato gastrintestinal e respiratório4. O prognós-tico parece não ser afetado pelo tipo e dose da droga responsável ou por infecção pelo HIV4.

As opções terapêuticas para a SSJ são limitadas e controversas4, 23,24. Os corticosteróides são fre-qüentemente utilizados25, porém em alguns casos não se observa resposta satisfatória24. Atualmen-te, de acordo com a maioria dos autores, o uso de corticosteróides sistêmicos nas formas iniciais da SSJ e da NET não demonstra benefícios compro-vados, sendo claramente deletério nas formas avançadas deste espectro de reações26. O trata-mento e o prognóstico da SSJ serão abordados conjuntamente com os da NET.

3.2 - A necrólise epidérmica tóxica (NET) ou síndrome de Lyell

É uma entidade caracterizada por extenso destacamento da epiderme secundária à necrose (necrólise da epiderme)4, 14,15. O termo “necrólise epidérmica tóxica” foi introduzido por Lyell, em 195614. Constitui felizmente uma reação adversa à droga rara, estimando-se na Europa sua incidên-cia como 1-1,4 casos para cada milhão de habi-tantes ao ano26. Contudo, entre os pacientes com AIDS, o risco desta reação é maior, sendo estima-do em cerca de um caso para cada 1000 pacientes por ano14. De forma geral, há uma nítida predo-minância entre as mulheres (1,5 a 2:1), com a ocorrência entre os pacientes com AIDS contri-buindo para equilibrar a taxa de incidência entre os sexos14.

A NET tem como características iniciais sin-tomas inespecíficos, influenza-símile, tais como febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular, considerados como manifestações prodrômicas que precedem em um a três dias o acometimento cutâneo-mucoso4. A erupção eritematosa surge simetricamente na face e na parte superior do tronco, com extensão crânio-caudal, provocando sintomas de queimação ou dolorimento da pe-le4,14. As lesões cutâneas individuais são, em sua maioria, caracterizadas por máculas eritematosas, de contornos mal definidos, com centro purpúreo (figura 6)4,14. Progressivamente, elas envolvem o tórax anterior e o dorso14. Em alguns casos, de forma menos comum, a erupção inicial pode ser constituída por um exantema escarlatiniforme ex-tenso14. Em cerca de dois a cinco dias, ou por ve-zes em questão de horas ou, mais raramente, em cerca de uma semana, ocorre o estabelecimento completo da extensão do quadro cutâneo14. No início, em alguns casos, as lesões podem prevale-cer nas áreas fotoexpostas da pele14. O ápice do processo é constituído pela característica denuda-ção da epiderme necrótica, que é destacada em verdadeiras lamelas ou retalhos, dentro das áreas acometidas pelo eritema de base (figuras 1, 6 e 7)4,14. A epiderme é elevada pelo conteúdo seroso de bolhas flácidas, as quais progressivamente confluem e provocam sua ruptura e descolamen-to, ocasionando um aspecto ao paciente de um grande queimado, com a derme desnuda, sangran-te, eritemato-purpúrica e com contínua elimina-ção de serosidade, contribuindo para o desequilí-brio hidroeletrolítico e acentuada perda protéi-ca4,14. O sinal de Nikolsky torna-se positivo sobre grandes áreas da pele4,14. As áreas da pele subme-tidas à pressão, como os ombros posteriores, dor-so e nádegas são as primeiras a liberarem os reta-lhos de epiderme4,14. O acometimento cutâneo ex-tenso pode determinar o estado de “falência cutâ-nea aguda” (figura 7 e esquema 3)15,27. Pode ha-ver virtualmente acometimento de cerca de 100% da superfície cutânea, sendo excepcional o aco-metimento do couro cabeludo14. Cerca de 85% a 95% dos pacientes têm acometimento das mem-branas mucosas, sendo comum isto preceder o envolvimento da pele por cerca de um ou dois dias14. Em ordem de freqüência acomete orofa-ringe, olhos, genitália e ânus14. Erosões extensas e dolorosas determinam crostas labiais, salivação, impedimento da alimentação, fotofobia, micção e evacuação dolorosas14. Graves seqüelas oculares com a formação de sinéquias entre as pálpebras e a conjuntiva, por erosões conjuntivais pseudo-membranosas e cegueira podem ocorrer4,14. Cera-tite e erosões da córnea têm sido relatadas, bem como síndrome sicca secundária14.

 

Figura 6 - Necrólise epidérmica tóxica. Eritema difu-so na face e descolamento epidérmico. Observar as máculas purpúricas no ombro esquerdo.

Febre alta ou hipotermia podem ocorrer por de-sequilíbrio termorregulatório, até à cicatrização completa, mesmo na ausência de infecção conco-mitante14. A queda abrupta da temperatura é mais indicativa de sepse do que a própria febre14. Agi-tação psicomotora e confusão mental não são in-comuns, geralmente indicativas de complicações hemodinâmicas e sepse14. Muitos órgãos internos são acometidos pelo mesmo processo patológico que envolve a pele, determinando um espectro de manifestações sistêmicas4,14.

O comprometimento sistêmico ocorre determi-nando no trato gastrintestinal erosões no esôfago, as quais podem evoluir para constrição esofágica, elevações das transaminases em 50% dos casos (hepatite em 10%), colite pseudomembranosa e pancreatite23. No trato respiratório, podem ocorrer erosões traqueobrônquicas e edema intersticial pulmonar secundário ou não à correção da hipo-volemia15. Pode-se observar de forma constante anemia e linfopenia em até 90% dos pacientes15. A trombocitopenia é encontrada em 15% dos pa-cientes, a neutropenia ocorre em 30% dos casos, e quando presente, indica pior prognóstico15,23.

As drogas que podem causar a NET mais co-mumente são as sulfas, o fenobarbital, a carbama-zepina, a dipirona, o piroxicam, a fenilbutazona, as aminopenicilinas e o alopurinol, porém deve-mos considerar que continuamente são relatadas novas drogas capazes de desencadeá-la4, 14, 15,23.

Considerações sobre a fisiopatogenia da SSJ e da NET:

O mecanismo exato pelo qual ocorre o desen-volvimento da SSJ e da NET ainda não se encon-tra bem definido. Alguns autores sugerem a parti-cipação de um metabolismo alterado das drogas, com a predominância de um genótipo de acetila-dores lentos entre os pacientes com SSJ e NET e deficiência nos mecanismos envolvidos na deto-xificação de metabólitos intermediários reati-vos28-30.

Figura 7 - Necrólise epidérmica tóxica. Acometimento generalizado do tronco e dos membros com áreas de derme desnuda. Este quadro determina a denominada “falência cutânea aguda”.


Esquema 3 - Fisiopatologia da falência cutânea aguda e suas repercussões sistêmicas.

     

Nota: SAC = superfície de área corporal


Além do mecanismo metabólico há uma cole-ção de dados sugerindo que, especialmente na NET, a necrose epidérmica é mediada imunologi-camente4, 14,30. Atualmente, sabe-se que a SSJ e a NET são distúrbios mediados pelas células T, de forma similar à doença enxerto-versus-hospedeiro aguda (GVHDA), com células T citotóxicas sen-do responsáveis pela necrose da epiderme, via apoptose de ceratinócitos14,30.

Posadas et al31 demonstraram a associação de níveis elevados do TNF-a e a gravidade da rea-ção. Esta citocina tem sido relacionada à indução da adesão e ativação das células T e monócitos e à apoptose, independente da ação das perfori-nas31. Demonstrou-se também que, além do TNF-a, as perforinas, a GrB e o Fas L encontram-se elevados nos estágios iniciais da reação à droga, particularmente na SSJ e na NET, fortalecendo a hipótese da participação de mecanismos citotó-xicos31.

Correia et al32 observaram um perfil sérico de citocinas similar entre a NET e a GVHDA. Estes autores demonstraram nível significativamente elevado da IL-6 e da IL-10 nos pacientes com NET e GVHDA em relação a doadores de sangue normais32. A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória multifuncional produzida por várias células, in-cluindo os ceratinócitos, e constitui o principal pi-rógeno endógeno circulante32. Isto explica a pre-sença de febre não relacionada à infecção nos pri-meiros dias da NET e GVHDA32. Por sua vez, a IL-10 é um agente antipirógeno endógeno, sendo produzida pelos ceratinócitos, com função de blo-quear citocinas inflamatórias como IL-1, IL-6 e o TNF-a, além de constituir potente supressor das funções dos macrófagos, células T e células NK32. Por outro lado, como a IL-10 recruta linfó-citos CD8+ do sangue periférico, seu aumento no fluído das bolhas explica o número elevado destas células na epiderme dos pacientes32. A elevação da IL-10 constituiria um mecanismo natural con-tra uma reação inflamatória tecidual excessiva32.

Chosidow et al33 propuseram que os alvos da citotoxicidade celular seriam antígenos virais po-tencializados pela exposição a medicamentos, o que alteraria as respostas imunes.

Considerações sobre o tratamento da SSJ e NET:

O tratamento dos pacientes com SSJ e NET é similar ao dos pacientes com queimaduras exten-sas, com raras exceções23. Todos os pacientes de-vem ser submetidos à biópsia cutânea para confir-mação diagnóstica23. O paciente deve ser obser-vado em UTI e isolamento e ambiente aquecido, evitando-se ao máximo o trauma cutâneo4, 14,23. O tratamento deve ser realizado com a suspensão de qualquer droga não essencial à vida e início de re-posição de fluídos via endovenosa, principalmen-te se houver lesão de mucosa oral impedindo a in-gestão de líquidos4, 14,23. O paciente deverá ser isolado, e alimentação via sonda nasogástrica ins-tituída, pois ocorre perda calórica e protéica4, 14,23. Os corticosteróides só deverão ser iniciados nas primeiras 48 horas do quadro, não se mostrando benéficos após este período por retardarem a epi-telização e aumentarem o catabolismo protéico, além de aumentarem o risco de infecções23,26.

A antibioticoterapia deverá ser iniciada nos ca-sos em que ocorrer diminuição brusca da tempe-ratura, queda no estado geral ou aumento das bac-térias cultivadas na pele com predomínio de uma única cepa23,26. Deve-se salientar que nos primei-ros dias as infecções mais comuns são pelo Sta-phylococcus aureus e, posteriormente, por gram negativos (Pseudomonas aeruginosa) ou pela Candida albicans23.

As medidas terapêuticas gerais para os casos mais graves de SSJ e na NET podem ser observa-das na tabela 227.

Existem relatos de casos e estudos não contro-lados de tratamento da NET como o uso de imu-noglobulina endovenosa, ciclosporina, cilclofos-famida, talidomida, plasmaferese, anticorpos mo-noclonais anticitocinas, entre outros, na tentativa de cessar o processo de necrose epidérmica, sen-do seu valor questionado, mesmo porque na maioria dos pacientes, no momento da internação, o fenômeno de necrose praticamente cessou sua progressão15.

Considerações sobre o prognóstico:

Enquanto que no EMM a mortalidade é baixa (< 1%) e na SSJ é cerca de 5%, a taxa de morta-lidade é superior a 40% entre os pacientes com NET com máculas 34. A mortalidade aumenta com a elevação da faixa etária e o aumento da área de superfície do destacamento epidérmico34.

4. Síndrome de hipersensibilidade à droga (DRESS – reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos)

Clinicamente, em sua forma completa, esta sín-drome inclui erupção grave, febre, linfoadenopa-tia, hepatite, anormalidades hematológicas com eosinofilia e linfócitos atípicos, e pode envolver outros órgãos4, 35,36. Este envolvimento multivis-ceral é que a diferencia de outras reações cutâ-neas comuns à droga35. O reconhecimento desta síndrome é de suma importância, uma vez que a taxa de mortalidade é de cerca de 10%, e uma te-rapia específica pode ser necessária35. Este tipo de reação é mais comumente observada com o uso de agentes antiepilépticos aromáticos (fenitoí-na, carbamazepina e fenobarbital) e sulfonamidas, porém foram relatados casos com alopurinol, sais de ouro, dapsona, sulfasalazina, talidomida, lamo-trigine, bloqueadores dos canais de cálcio, raniti-dina, mexiletine, sorbinil e dipirona35-39. Com os anticonvulsivantes aromáticos estima-se sua ocor-rência em 1 caso para cada 1.000 a 10.000 pes-soas expostas à droga, sendo especialmente mais comum entre pacientes da raça negra35,36. A reati-vidade cruzada entre as várias drogas anticonvul-sivantes aromáticas é bem documentada, tornan-do difícil a escolha de uma terapia alternativa35-37.


Tabela 2 - Manejo dos doentes com síndrome de Stevens-Johnson que apresentam descolamento epidérmico ou com necrólise epidérmica tóxica.

-Manipular o doente em ambiente aquecido (30oC a 32oC), condições estéreis e evitar trauma cutâneo

-Obter linha venosa periférica para injeção de soluções macromoleculares

-Avaliar estado geral: peso, freqüência respiratória, débito urinário, hidratação

-Calcular a extensão do descolamento epidérmico: “regra dos nove”

-Evitar o uso de corticosteróides após as primeiras 48 a 72 horas da instalação do quadro cutâneo

-Retirar todas as drogas possíveis e não essenciais à manutenção da vida do doente

-Biópsia cutânea e fotografias para seguimento

-Cuidados oftalmológicos

-Acalmar o paciente, relatando a natureza transitória da doença e administrar tranqüilizantes, caso a função pulmonar permita

-Transferência à unidade de queimados ou unidade de terapia intensiva

-Uso de fluídos e suporte calórico nas 24 horas iniciais*

-Antibioticoterapia caso se verifique: presença de bactérias cultivadas da pele com seleção de uma única cepa, queda rápida na febre ou deterioração do estado geral

-Aplicação de anti-sépticos líquidos nitrato de prata a 0,5% ou clorhexidina a 0,05%

-Antiácidos orais e anticoagulação com heparina

-Evitar corticosteróides por períodos prolongados (aumentam o risco de sepse, aumentam o catabolismo protéico, retardam a reepitelização)

Fonte: adaptado de Roujeau JC, et al23.

*Infusão intravenosa: macromoléculas (1ml/ kg / % de SAC envolvida) e solução salina isotônica (0,7ml/ kg / % de SAC envolvida). Alimentação nasogástrica: iniciar com 1500 calorias em 1500 ml nas primeiras 24 horas e aumentar a ingestão em 500 calorias/dia, até 3500 a 4000 calorias ao dia. (SAC= superfície de área corporal; macromoléculas: albumina humana diluída a 40 g/ litro em solução isotônica ou colóide não protéico, como Dextran®).


Em 1996, Bocquet, Bagot & Roujeau35 para afastar a ambigüidade do termo “síndrome de hi-persensibilidade”, propuseram a adoção do acrô-nimo descritivo “DRESS” (Drug Rash with Eosi-nophylia and Systemic Symptoms).

    A síndrome desenvolve-se dentro de dois me-ses após início do uso da droga, com maior fre-qüência em duas a seis semanas, ou de forma bre-ve após uma readministração35. A febre e a erup-ção cutânea são os primeiros sinais, principal-mente quando relacionadas às drogas antiepilép-ticas (87% dos casos)35. A erupção é constituída por um exantema morbiliforme, a qual é indistin-guível dos exantemas de outras reações menos graves4, 35,36. A face, o tronco superior e as extre-midades superiores são inicialmente acometidos, com posterior progressão para as extremidades inferiores35. Pode instalar-se um quadro eritrodér-mico35. A erupção máculo-papulosa posterior-mente torna-se infiltrada (figura 8) e com certa enduração, com acentuação folicular edematosa35. O edema da face, com acentuação periorbitária constitui um alerta ao diagnóstico, e pode ser tão intenso que torna o paciente desfigurado35. Po-dem surgir vesículas e finas bolhas pelo edema da derme, porém não há necrose da epiderme como na NET35. Eventualmente, instalam-se pequenas pústulas perifoliculares estéreis, bem como pústu-las não foliculares, que se diferenciam da pustulose exantemática aguda generalizada, por não predominarem sobre os principais sulcos da pele35. Muitas vezes podem surgir alvos atípi-cos35. Com o tempo a erupção torna-se purpúrica, acentuadamente nos membros inferiores e com a resolução ocorre descamação35. Uma outra forma de apresentação é um quadro de dermatite esfolia-tiva, o qual pode estar associado a acometimento mucoso, tal como queilite, erosões, faringe enan-tematosa e aumento das amígdalas35.

 

Figura 8 - Síndrome de hipersensibilidade à droga. Observa-se o exantema difuso com área da pele le-vemente infiltrada de permeio ao eritema.

    O exame histopatológico da pele demonstra um infiltrado linfocitário denso e difuso ou superfi-cial e perivascular, porém não é patognomônico desta reação35,36. Eosinófilos ou edema na derme podem ou não estar presentes35,36. Em algumas ocasiões, há um infiltrado em faixa de linfócitos atípicos com epidermotropismo simulando a mi-cose fungóide (linfoma cutâneo de células T)35-37.

     A linfoadenopatia é comum (cerca de 75% dos casos), geralmente generalizada e dolorosa, me-lhorando gradualmente com a retirada da dro-ga35,37. Os linfonodos podem revelar dois tipos de acometimento distintos: um padrão de hiperplasia linfóide benígna com manutenção da arquitetura normal do linfonodo, e outro padrão de aspecto pseudolinfomatoso35.

    São observadas várias anormalidades hemato-lógicas, as quais são constituídas por anemia, leu-cocitose acentuada, eosinofilia (30% dos casos) e linfócitos atípicos similares à mononucleose35,37. Estes achados guiam o diagnóstico em direção à DRESS, contudo às vezes, pode ser difícil de dis-tinguir de infecções virais, tais como a infecção pelo vírus de Epstein-Barr ou doenças hematoló-gicas35,36. A leucocitose pode ser elevada, acima até de 50.000 leucócitos/mm3, e a eosinofilia po-de alcançar valores superiores a 20.000/mm3  35. A eosinofilia acentuada pode determinar envolvi-mento de órgãos internos com infiltrados pulmo-nares, choque e síndrome do desconforto respira-tório com hipotensão, miocardite, pericardite, ne-frite intersticial (11% dos casos) potencialmente fatal ou acometimento cerebral, miosite e da ti-reóide4, 35-37. Observamos uma paciente que de-senvolveu pancreatite aguda e que evoluiu para êxito letal36.

O acometimento hepático constitui a manifesta-ção visceral mais comum4, 35-37, com a hepatome-galia sendo um achado do exame físico. A hepati-te com elevação isolada das transaminases é co-mum (51% dos casos), porém a insuficiência he-pática concorre para a principal causa de mortali-dade, com taxas variando de 10% a 38% de óbi-tos nesta síndrome4, 35-39. A biópsia hepática de-monstra granulomas ou infiltrado de eosinófilos, com a reação sendo acompanhada por colestase e necrose de hepatócitos35. Em casos mais graves, pode haver necrose maciça ou focal disseminada explicando a insuficiência hepática35. O pronto reconhecimento da síndrome e a rápida suspensão da droga podem limitar o dano hepático, contudo este pode eventualmente ainda agravar-se por vá-rias semanas, mesmo com o afastamento da droga e demorar meses para resolver-se4,35.

O diagnóstico torna-se difícil uma vez que há quadros clínicos incompletos ou menos caracte-rísticos, por exemplo, hepatite sem erupção cutâ-nea ou infiltrado pulmonar com eosinofilia de forma isolado35.

O mecanismo fisiopatológico que determina es-ta síndrome não se encontra totalmente elucidado, contudo parece envolver aspectos metabólicos das drogas, bem como eventos imunes desenca-deados36.

Os anticonvulsivantes aromáticos são meta-bolizados por reações de oxidação que os trans-formam em metabólitos hidroxilados atóxicos37. Metabólitos areno-óxidos, intermediários destas reações, podem ser os responsáveis por interações tóxicas com o sistema do citocromo P450 (CYP)37. Haveria uma alteração da estrutura deste citocromo com o desencadeamento de uma agres-são auto-imune contra órgãos-alvo onde estes ci-tocromos são produzidos como o estômago, figa-do, intestino e pulmões, nos pacientes predispos-tos à incapacidade de detoxificar os metabólitos tóxicos adequadamente37.

As reações idiossincrásicas adversas à drogas no fígado ocorrem sob duas categorias: as que re-sultam de um metabolismo alterado da droga, com a produção excessiva de metabólitos tóxicos nos indivíduos susceptíveis e as que envolvem uma agressão direcionada ao hepatócito, mediada via imune, desencadeada pela droga (hepatite alérgica)40. As diferenças entre os indivíduos no metabolismo das drogas são basicamente conse-qüência de alterações na expressão das enzimas envolvidas no seu metabolismo40.

Estas diferenças podem ser decorrentes de poli-morfismos genéticos (em geral, ausência de um gene; existência de um mutante; genes não fun-cionais ou parcialmente ativos; duplicação de ge-nes, etc.) ou a expressão de um fenótipo diferen-te40.

Os polimorfismos genéticos podem ser encon-trados nos genes do CYP (CYP2D6, CYP2C19, CYP 2A6, CYP2C9 e CYP2E1), genes da gluta-thione-S-transferase (GST-M1 e GST-T1) e no gene da N-acetiltransferase (NAT2)40. Desta for-ma, a variabilidade geno-fenotípica nestas enzi-mas é responsável pelas diferenças na metaboli-zação das drogas, geração de metabólitos inter-mediários reativos, constituindo uma causa rele-vante de reações adversas às drogas40,41.

Também se postula que a síndrome de hiper-sensibilidade à droga seja mediada por vírus, par-ticularmente o herpes vírus humano tipo 6 (HHV 6), de forma semelhante à associação do vírus de Epstein-Barr e a ampicilina, ou a hipersensibili-dade à sulfa nos pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV)37.

Bocquet et al35 propuseram critérios para o diagnóstico da DRESS, sendo ele estabelecido se houver a presença de pelo menos três critérios: 1) Erupção cutânea à droga; 2) Anormalidades he-matológicas: eosinofilia > 1.500/mm3 e/ou pre-sença de linfócitos atípicos; 3) Acometimento sis-têmico: adenopatias (> 2 cm de diâmetro) e/ou hepatite (elevação das transaminases em pelo me-nos duas vezes os valores normais) e/ou nefrite intersticial e/ou pneumonite intersticial e/ou car-dite.

O tratamento proposto, após a exclusão de cau-sas infecciosas, é com corticosteróides sistêmicos (doses iguais ou maiores que 0,5 mg/kg/dia de prednisona via oral ou 60 mg de metilprednisolo-na via endovenosa a cada 6 horas) com melhora acentuada dos sintomas e dos parâmetros labora-toriais4,35-37. Pode haver recidivas da erupção cu-tânea e da hepatite à medida que os corticosterói-des são diminuídos, por vezes necessitando ser prolongada por vários meses (observação pes-soal)35,36. Hipotireoidismo transitório pode ocor-rer35. A relação entre a reação aguda e o desen-volvimento posterior de linfoma, mesmo após anos, ainda permanece em debate35.

A incidência desta síndrome entre parentes de primeiro grau é elevada e estes indivíduos devem ser orientados sobre a possibilidade de reações se-melhantes, com a mesma droga ou droga correla-ta35,37.

5. Pustulose exantemática aguda generalizada

A pustulose exantemática aguda generalizada (PEGA) é uma entidade clínica que se instala ini-cialmente em áreas intertriginosas ou na face, co-mo um eritema difuso (escarlatiniforme) de insta-lação aguda42,43. Os pacientes podem descrever uma sensação de prurido ou ardência no local42. Após este quadro, o eritema dá lugar a centenas de pequenas pústulas não foliculares estéreis (me-nores que cinco milímetros de diâmetro) (figura 9)42. Algumas vezes estas pústulas podem con-fluir e mimetizar um sinal de Nikolsky e ocasio-nam confusão diagnóstica com a NET42. Outros sinais desta doença são o intenso edema da face, lesões purpúricas principalmente nas pernas e o aparecimento de lesões semelhantes ao EM nas pernas42,43. O envolvimento mucoso pode ocorrer em cerca de 20% dos pacientes, porém é usual-mente leve e autolimitado, geralmente ocorrem em apenas uma localização42. Os sintomas cutâ-neos são quase sempre acompanhados de febre geralmente superior a 38oC42,43. Com freqüência há leucocitose no hemograma, podendo ocorrer também eosinofilia em um terço dos pacientes42-44.

 

Figura 9 - Pustulose exantemática aguda generalizada (PEGA). Agrupamento de múltiplas pústulas diminu-tas (< 5 mm de diâmetro) sobre máculas eritematosas.

Geralmente, esta erupção se resolve após qua-tro a dez dias da retirada da droga e nos casos tí-picos se resolvem com uma descamação punti-forme42. O prognóstico desta afecção piora quan-do há hipertermia, infecção das lesões e nos indi-víduos idosos, quando o paciente deverá ser inter-nado e observado42.

As drogas descritas que podem causar PEGA mais freqüentemente são43: os b-lactâmicos (peni-cilinas, cefalosporinas), macrolídeos (azitromici-na, eritromicina), as ciclinas (doxiciclinas), sulfo-namidas (trimetropin, sulfasalazina), cloranfeni-col, isoniazida, estreptomicina, vancomicina, qui-nolonas (ciprofloxacina, norfloxacina), itracona-zol, terbinafina, alopurinol, carbamazepina, feni-toína, diltiazem, nifedipina, cromo picolinato, di-clofenaco, enalapril, dissulfiram, furosemida, hi-droxicloroquina, paracetamol, mercúrio, talidomi-da e bamifilina44.

O teste de contato de leitura tardia pode ser um instrumento útil na identificação do agente etioló-gico da PEGA, quando a readministração sistê-mica é potencialmente perigosa43, 44. Cerca de 50% dos casos de PEGA apresentam testes de contato positivos para a droga suspeita, geral-mente reproduzem a lesão tanto de forma clínica como histológica42,43.

Recentemente, Britschgi et al45 demonstraram a expressão elevada de IL-8 nestes pacientes. Sa-be-se que a IL-8 é uma quimiocina com atividade potente no recrutamento de neutrófilos, e é produ-zida pelos ceratinócitos e células mononucleares do infiltrado inflamatório cutâneo45. Estes autores concluíram que a PEGA parece ser a expressão de uma reação onde uma célula ligada à droga inicia uma resposta imune droga-específica CD4 e CD8 positiva, que resulta em uma expressão elevada de IL-845.

6. Doença do soro

Em 1905, von Piquet e Shick descreveram a doença do soro em crianças tratadas com soro de cavalo contendo antitoxina diftérica4. Mais recen-temente, a doença do soro tem sido observada em pacientes tratados com globulinas antitimócitos de cavalo ou vacinas de coelho anticélulas diplói-des humanas4. Constitui uma reação de hipersen-sibilidade do tipo III, mediada por imunocomple-xos depositados nas paredes dos vasos, ativação do complemento e recrutamento de granulócitos4. Apresenta manifestações cutâneas particulares: ti-picamente, ocorre eritema na porção lateral dos dedos das mãos e pés, que precede uma erupção mais disseminada (ocorre em 90% dos casos), que freqüentemente é morbiliforme (2/3 dos pa-cientes) e por vezes urticariforme4,46. A presença de urticária, vasculite leucocitoclástica e eritema multiforme é raramente observada46. Em metade dos casos há envolvimento visceral4. São achados clínicos comuns: febre, erupção cutânea, sintomas constitucionais, artrite e artralgias4,46.

A doença se inicia cerca de oito a 14 dias após a exposição inicial à proteína estranha4. As dro-gas relacionadas com este tipo de manifestação são os soros heterólogos e vacinas4,46. A doença do soro símile pode ser causada também pelas pe-nicilinas, cefalosporinas, minociclina, proprano-lol, estreptoquinase e antiinflamatórios não-hor-monais4,46.

As frações C3 e C4 do complemento encon-tram-se acentuadamente diminuídas na doença do soro, enquanto que normais na doença do soro símile4.

A retirada da droga, aliada ao uso dos corticos-teróides sistêmicos, constitui o tratamento da do-ença, além de anti-histamínicos para alívio sinto-mático do prurido, se presente4. Observação cui-dadosa da evolução do acometimento sistêmico do paciente é imperiosa4,46.

7. Vasculites induzidas por drogas

Vários medicamentos podem induzir resposta do tipo vasculite cutânea, que é definida histopa-tologicamente como a inflamação e necrose da parede dos vasos sangüíneos da pele, e que clini-camente, em geral, se manifesta como púrpura palpável ou erupção purpúrica máculo-papulosa4, 47. Esta afecção também pode ocorrer sob a forma de bolhas hemorrágicas, urticária, ulcerações, nó-dulos, doença de Raynaud e necrose digital4. O mesmo processo de vasculite pode acometer ór-gãos internos como os rins, fígado, trato gastrin-testinal ou o sistema nervoso central4,48.

A doença desenvolve-se cerca de sete a 21 dias após o início da droga, contudo pode haver um intervalo de tempo maior, sendo que qualquer medicação instituída nos dois meses precedentes ao quadro pode ser considerada como suspeita4. A retirada da droga determina rápida resolução do quadro e os corticosteróides sistêmicos podem beneficiar a alguns pacientes4. Geralmente o processo resolve-se sem seqüelas48.

Uma forma particularmente relevante é a vas-culite de hipersensibilidade ao Propiltiouracil (PTU). Apesar de incomum, atualmente têm-se observado maior número de relatos de casos desta doença, sugerindo que existiram casos que não foram relatados anteriormente ou permaneceram inseridos no passado dentro de outras doenças, uma vez que o PTU é uma droga classicamente consagrada no tratamento do hipertireoidismo49.

O quadro tem início após a introdução do PTU, sendo o período de tempo de uso da droga extremamente variável, de uma semana a 13 anos e se inicia com uma tétrade clássica de sintomas que incluem febre, dor de garganta, artralgias e erupção cutânea, podendo haver ainda mialgias, fadiga, perda de peso, conjuntivite, rinite e he-moptise49.

Evolui como uma vasculite sistêmica, podendo ser uma síndrome lúpus símile, granulomatose de Wegener símile ou poliarterite nodosa símile com envolvimento de múltiplos órgãos como rins, articulações, pulmões e outros associados a lesões cutâneas49. As lesões cutâneas geralmente constituem-se de placas ou nódulos purpúricos acrais arranjados em um padrão livedóide, haven-do predileção pelas extremidades distais, face, mamas e caracteristicamente lobos e hélices das orelhas, o que simula a reação hansênica tipo fe-nômeno de Lúcio49. Sobre estas lesões surgem bolhas hemorrágicas que progridem para necrose central da pele (figura 10), que pode ser tão ex-tensa que simule a apresentação clínica de púrpu-ra fulminante observada nos estados infecciosos sépticos com coagulação intravascular dissemi-nada (CIVD)50.

Laboratorialmente, podemos observar anemia, leucopenia e plaquetopenia no hemograma; ele-vação do VHS, uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas; hipoalbuminemia; alteração do tem-po de coagulação, do tempo de protrombina, tromboplastina parcial ativada; e anormalidades imunológicas como: ANCA+, FAN+, fator reu-matóide+ e hipergamaglobulinemia podem ser encontrados, bem como a positividade do anti-SSA, anti-DNA dupla hélice, da anticardiolipina, dos anticorpos antimúsculo liso, antimitocôndria, anticélulas parietais e antiadrenal, presença de hi-pocomplementenemia, crioglobulinemia e au-mento da proteína C reativa49,50. O estudo histo-patológico demonstra uma vasculite leucocito-clástica dos vasos superficiais e profundos da derme49,50. A maioria dos pacientes recupera-se completamente com a retirada do PTU, porém al-guns desenvolvem danos renais ou em outros ór-gãos internos necessitando de altas doses de pred-nisona por vários meses49.

8. Necrose cutânea induzida por anticoagu-lante

É um efeito adverso raro e grave do tratamento com Warfarin e ocorre necrose cutânea secundá-ria à trombose oclusiva nos vasos da pele e tecido celular subcutâneo4. Manifesta-se geralmente após três a cinco dias do uso da droga, como pla-cas eritematosas dolorosas que evoluem para ne-crose, com bolhas hemorrágicas ou cicatrizes ne-cróticas nas regiões ricas em tela subcutânea, tais como nádegas, mamas e quadril4. O risco desta doença aumenta nos pacientes do sexo feminino, obesas e com uso de doses altas da medicação4. O tecido necrótico requer desbridamento e enxer-tia4. Este tipo de reação também tem sido descrita com o uso da heparina4.


Figura 10 - Vasculite de hipersensibilidade ao propil-tiouracil (PTU). Placas purpúricas no membro supe-rior direito arranjada em um padrão livedóide. Obser-var a necrose central da pele circundada por um fino halo purpúrico.

Conclusões

Quando manejamos situações que envolvem um paciente com reação aguda adversa à droga devemos observar alguns princípios gerais51:

1) Se possível identificar o mecanismo fisiopato-lógico envolvido na reação;

2) Determinar o mais rápido possível qual droga induziu a reação e afastá-la; em algumas circuns-tâncias isto é difícil: quando não há droga alter-nativa e seu uso é essencial à manutenção da vi-da, o que leva à indicação de terapia supressora da reação adversa à droga. O risco é de a reação piorar e progredir para uma forma grave como a SSJ, NET ou síndrome de hipersensibilidade à droga, devendo-se sempre observar a ocorrência de sinais de alerta como os sugeridos na tabela 151.

Referências bibliográficas

1.       Weiss, ME, Adkinson Jr NF. Diagnostic testing for drug hypersensitivity. Immunol Allergy Clin N Am 1998;18:731-44.

2.       Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced reactions: a report from the Boston collaborative drug surveillance program on 15.438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986;256:3358-63.

3.       Djien V, Bocquet H, Dupuy A, Revuz J, Roujeau J-C. Sémilogie et marqueurs de sévérité des toxi-dermies érythémateuses. Ann Dermatol Venereol 1999;126:247-50.

4.       Roujeau J-C, Stern RS. Severe adverse cutaneous reaction to drugs. N Engl J Med 1994;10:1272-85.

5.       Leape LL, Brennan TA, Laird N, Lawthers AG, Localio AR, Barnes BA, et al. The nature of ad-verse events in hospitalized patients: results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 1991;324:377-84.

6.       Alanko K, Stubb S, Kauppinen K. Cutaneous drug reactions: clinical types and causative agents: a fi-ve-year survey of in-patients (1981-1985). Acta Derm Venereol (Stockh) 1989;69:223-6.

7.       The Diagnosis and management of anaphylaxis. Joint Task Force on Practice Parameters of Ameri-can Academy of Allergy, Asthma and Immunolo-gy, American College of Allergy, Asthma and Im-munology, Joint Concil of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 1998;101: s465-528.

8.       Rusznak C, Peebles Jr RS. Anaphylaxis and ana-phylactoid reactions. A guide to prevention, re-cognition and emergent treatment. Postgrad Med 2002;111:101-14.

9.       Rohte MJ, Bialy BA, Grant-Kels JM. Erythroder-ma. Dermatol Clin 2000;18:405-15.

10.   Vasconcellos C, Domingues PP, Aoki V, Miyake RK, Savaia N, Martins JEC. Erythroderma: analy-sis of 247 cases. Rev Saúde Pública 1995;29:177-82.

11.  Gentile H, Lodin A, Skog E. Dermatitis exfolia-tiva: cases admitted in the decade 1948-1957 to the dermatological clinic, Karolinska Sjukhuset, Stockholm, Sweden. Acta Derm Venereol 1956; 38:296.

12.   Sehgal VN, Srivastava G. Exfoliative dermatitis: a prospective study of 80 patients. Dermatologica 1986;173:278-84.

13.   Freedberg IM. Exfoliative Dermatitis. in Freed-berg IM, Eisen AZ, Wolff K, AustinKF, Gold-smith LA, Katz S, Fitzpatrick TB. Dermatology in General Medicine. 5th ed. New York: Mc Graw-Hill,1999. p. 534-7.

14.   Revuz JE, Roujeau JC. Advances in toxic epider-mal necrolysis. Semin Cutan Med Surg 1996;15: 258-66.

15.   Wolkenstein P, Revuz J. Toxic epidermal necroly-sis. Dermatol Clin 2000;18:

16.   Huff JC, Weston WL, Tonnesen MG. Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria, and causes. J Am Acad Der-matol 1983;8:763-75.

17.   Ruiz-Maldonado R. Acute disseminated epider-mal necrosis types 1,2, and 3: Study of sixty cases. J Am Acad Dermatol 1985;13:623-35.

18.   Assier H, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau JC. Erythema multiforme major and Stevens-Johnson syndrome are clinically different disorders with distinct etiologies. Arch Dermatol 1995;131:539-45.

19.   Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau J-C. Clinical classification of ca-ses of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme. Arch Derma-tol 1993;129:92-6.

20.   Rzany B, Mockenhaupt M, Baur S, Schroder W, Stocker U, Mueller J, et al. Epidemiology of ery-thema exsudativum multiforme majus, Stevens-Jo-hnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992): structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol 1996; 49:769-73.

21.   Roujeau JC, Guillaume JC, Fabre JP, Penso D, Frechet ML, Gerre JP. Toxic epidermal necrolysis (Lyell Syndrome). Incidence and drug etiology in France, 1981-1985. Arch Dermatol 1990;126:37-42.

22.   Chan HL, Stern RS, Arndt KA, Langlois J, Jick SS, Jick H, et al. The incidence of erythema mul-tiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epi-dermal necrolysis. A population-based study with particular reference to reactions caused by drugs among outpatients. Arch Dermatol 1990;126:43-7.

23.   Roujeau JC, Chosidow O, Saiag P, Gillaume JC. Toxic epidermal necrolysis (Lyell Syndrome). J Am Acad Dermatol 1990;23:1039-58.

24.   Brett As, Phillips D, Lynn AW. Intravenous im-munoglobulin therapy for Stevens-Johnson syn-drome. South Med Journal 2001;94(3):342-3.

25.   Patterson R, Miller M, Kaplan M, Doan T, Brown J, Detjen P, et al. Effectiveness of early therapy with corticosteroids in Stevens-Johnson syndro-me: experience with 41 cases and a hypothesis re-garding pathogenesis. Ann Allergy 1994;73:27-34.

26.   Ghislain P-D, Roujeau J-C. Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Hypersensitivity syn-drome. Dermatology Online Journal [serial on line] 2002;8(1):5. Avaliable from:URL: http://dermatology.cdlib.org/DOJvol8num1/reviews/drugrxn/ghislain.html

27.   Criado PR, Vasconcellos C, Criado RFJ, Sittart JAS. O espectro do eritema multiforme (eritema multiforme minor e major) e o espectro da Síndro-me de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell). Rev Bras Clin Terap 2002;28:113-21.

28.   Dietrich A, Kawakubo Y, Rzany B, Mockenhaupt M, Simon JC, Schöpf E. Low N-acetylanting ca-pacity in patiets with Stevens-Johnson syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Exp Dermatol 1995;4:313-6.

29.   Wolkestein P, Carrière V, Charue D, Bastuji-Ga-rin S, Revuz J, Roujeau JC, et al. A slow acetyla-tor genotype is a risk factor for sulphonamide-in-diced Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Pharmacogenetics 1995;5:255.

30.   Mockenhaupt M, Norgauer J. Cutaneous Adverse Drug Reactions. Stevens-Johnson syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. ACI International 2002;14:143-50.

31.   Posadas SJ, Padial A , Torres MJ, mayorga C, Leyva L, Sanchez E, et al. Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease severity. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:115-61.

32.   Correia O, Delgado L, Barbosa IL, Campilho F, Fleming-Torrilha J. Increased interleukin 10, tu-mor necrosis factor a, and  interleukin 6 levels in blister fluid of toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2002;47:58-62.

33.   Chosidow O, Bourgault-Villada I, Roujeau JC. Drug rashes. What are the targets of cell-mediated cytotoxicity? Arch Dermatol 1994;130:627-9.

34.  Mockenhaupt M, Schöpf E. Epidemiology of Drug-induced severe skin reactions. Sem Cutan Med Surg 1996;15(4):236-43.

35.   Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syn-drome (Drug Rash with Eosinophilia and Syste-mic Symptoms: DRESS). Sem Cutan Med Surge-ry 1996;15:250-7.

36.   Criado PR, Lucena SK, Crivellaro APGS, Criado RFJ, Tebcherani A, Nogueira AT, et al. Síndrome de hipersensibilidade a anticonvulsivantes: relato de dois casos. Rev Bras Clin Terap 2002;28:59-63.

37.   Kennebeck GA. Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome. J Am Board Fam Pract 2000;13(5): 364-70.

38.   Jonas D, Chiap V, Resor S, Appel G, Grossman ME. Pheytoin-like hypersensitivity associated with lamotrigine. J Am Acad Dermatol 1997;36: 1016-8.

39.   Gupta AK, Kopstein JB, Shear NH. Hypersensi-tivity reaction to terbinafine. J Am Acad Dermatol 1997;36:1018-9.

40.   Castell JV. Allergic hepatitis: a drug-mediated or-gan-specific immune reaction. Clin Exp Allergy 1998;28:13-9.

41.   Shapiro LE, Shear NH. Mecanisms of drug reac-tion the metabolic track. Sem Cutan Med Surg 1996;15:217-27.

42.   Sidoroff A, Halevy S, Bavinck JNB, Vailant L, Roujeau JC. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)- a clinical reaction pattern. J Cutan Pathol 2001;28:113-19.

43.   Young PC, Turiansky GW, Bonner MW, Benson PM. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by chromium picolinate. J Am Acad Der-matol 1999;41:820-3.

44.   Galvão C, Criado RFJ, Criado PR, Valente NYS, Mello JF, Fernandes MF. Acute generalized exan-thematous pustulosis (AGEP) induced by inges-tion of bamifylline. J Eur Acad Dermatol Vene-reol 2002;16:634-7.

45.   Bristschgi M, Steiner UC, Schmid S, Depta JP, Senti G, Bircher A, et al. T-cell involvement in drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis. J Clin Invest 2001;107:1433-41.

46.   Bigby M, Stern RS, Arndt KA. Allergic Cuta-neous Reactions to Drugs. Primare Care 1989; 16:713-27.

47.   Crowson AN, Magro CM. Recents advances in the pathology of cutaneous drug eruptions. Der-matol Clin 1999;17:537-60.

48.   Lotti T, Ghersetich I, Comocchi C, Jorizzo JL. Cutaneous small-vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 1998;39:667-87.

49.   Chastain MA, Russo GG, Boh EE, Chastain JB, Falabella A, Millikan LE. Propylthiouracil hyper-sensitivity: report of two patients with vasculitis and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1999;41:757-64.

50.   Park KEJ, Chipps DR, Benson EM. Necrotizing vasculitis secondary to propylthiouracil presenting as purpura fulminans. Rheumatology (Oxford) 1999;38:790-2.

51.   Gruchalla R. Advances in allergic diseases: An update for the new millennium. Understanding drug allergies. J Allergy Clin Immunol 2000;105: s637-44.

Endereço para correspondência:

Roberta Fachini Jardim Criado
Rua Xingu 245/182 - Bairro Valparaíso
09060-050   –   Santo André   –   SP
Tel/Fax: 11-4426-8803
e-mail: prcriado@directnet.com.br

[Home Page SBAI] [Índice Geral] [Índice do Fascículo]


A Revista Brasileira de Alergia e Imunopatologia é publicação oficial da Sociedade Brasileira de Alergia e Imunopatologia.
Copyright 2003- SBAI -Av. Prof. Ascendino Reis, 455 - Sào Paulo - SP - Brasil - CEP: 04027-000