Citocinas: revisão

Citokines: a review

Pedro P. V. Varella1, Wilma C. Neves Forte2

1 - Graduado da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (F.C.M.S.C.S.P.); 2 - Responsável pela Disciplina de Imunologia da F.C.M.S.C.S.P.

Resumo

    Objetivo: Revisão das atividades biológicas das ci-tocinas.

    Métodos: Estudo das citocinas em 171 artigos da literatura médica dos últimos anos.

    Resultados: INF-a, INF-β têm potente ação antivi-ral. INF-g é um imunomodulador, estimulando o perfil de resposta Th1. IL-1 atua como potente agente infla-matório, ativando ainda osteoclastos, adipócitos, com ação em hipotálamo e adrenal. TFN tem ações seme-lhantes à IL-1, sendo mediador na defesa anti-humoral e anti-viral. IL-2 é o principal agente proliferativo pa-ra células T. IL-3, IL-7, IL-9 e IL-11 estimulam célu-las progenitoras. A IL-4, IL-5 e IL-6 atuam nas parasi-toses e nas reações alérgicas. A IL-8 agrupa os fatores quimiotáticos. IL-12, IL-16 e IL-20 são também agen-tes inflamatórios, enquanto que IL-10, IL-13 e IL-19 deprimem a resposta imunológica.

    Conclusões: Citocinas têm ações bem equilibradas, auxiliando na defesa contra agentes infecciosos; dis-túrbios no equilíbrio destas moléculas podem contri-buir para diferentes doenças, sendo o seu conheci-mento de fundamental importância para o médico.

    Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154 citocinas, interleucinas, interferons, resposta imuno-lógica.


Abstract

    Objective: To review citokine biological activities.

    Methods: Study of citokines in 171 articles from the medical literature of recent years.

    Results: a-IFN, β-IFN shows potent antiviral ac-tion. g-IFN is an immunomodulator, activating osteo-clasts, adipocytes cells, hypothalamus, and adrenals. TFN has similar effects of IL-1, being a mediator in antitumoral and antiviral defense. IL-2 is the main T cell proliferative agent. IL-3, IL-7, IL-9 and IL-11 es-timulate stem cells. IL-4, IL-5 and IL-6 are important in parasitosis and allergic reactions. IL-8 groups che-mothatic factors. IL-12, IL-16 and IL-20 are also in-flammatory agents, while IL-10, IL-13 and IL-19 down regulate the immunological response.

    Conclusions: Citokines present well estabilished actions helping on the defense against infectious agents; disturbs at the balance of these molecules may contribute to different diseases, so this knowledge is of great importance for physicians.

    Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154 citokines, interleukines, interferons, immune response.


Introdução

    Citocinas são moléculas protéicas, glicosiladas ou  não,  que  enviam  diversos  sinais  estimulatórios, modulatórios ou mesmo inibitórios para as diferentes células do sistema imunológico. Têm função autócrina agindo na própria célula produ-tora, parácrina atuando em células próximas e en-dócrina quando sua ação é à distância. Atuam em concentrações baixíssimas e sua síntese habitual-mente ocorre após estimulação antígena.      

O presente artigo tem como objetivo a revisão das diferentes e principais citocinas descritas, com ênfase em suas atividades biológicas.

Métodos

    Foram estudados 171 artigos existentes na lite-ratura médica de 1987 a 2001, após revisão pelo Medline e Index Medicus.

Resultados

    Os resultados foram agrupados considerando-  -se as atividades biológicas semelhantes das dife-rentes citocinas.

Interferons

    Os IFN-a e IFN-β (tipo 1) são produzidos por monócitos, macrófagos, células linfoblásticas, fi-broblastos e células infectadas por vírus. Existem 23 membros funcionais identificados comoIFN ti-po 1, além de análogos sintéticos, principalmente de IFN-β, como o consensus interferon1. O IFN-β apesar de agir nos mesmo receptores que IFN-a, tem atividade biológica mais diferenciada.

    As principais atividades biológicas dos interfe-rons tipo 1 são a limitação da propagação de in-fecções virais e das parasitoses.

    Células infectadas por vírus produzem IFN-a e IFN-β. Estes irão atuar em outras células infecta-das pelo mesmo vírus, fazendo com que o núcleo desta segunda célula sintetize uma proteína anti-  -viral. IFN-a e, em menor grau IFN-β, atuam as-sim na resposta anti-viral basicamente de duas formas: degradando o mRNA-viral e inibindo a síntese protéica, com conseqüente inibição da replicação viral2.

    O IFN-β é uma molécula extremamente lipofí-lica, o que possibilita maior utilização clínica, po-dendo ser utilizado em injeções intralesionais, co-mo no sarcoma de Kaposi1,3. Os interferons tipo1 são usados em doenças, como AIDS, em combi-nação a outras drogas. Doenças neurológicas co-mo a esclerose múltipla são tratadas com sucesso através de injeções intramusculares de IFN-β-1a4. Nas hepatites virais B e C também é utilizado IFN-a-2b como adjuvante no tratamento5. Alguns carcinomas de células renais apresentam redução da massa neoplásica no tratamento com IFN-β e muitas vezes em associação com IL-2 e anticor-pos monoclonais6.

    O IFN-g, anteriormente denominado interferon imune, é produzido principalmente por células T, B e NK. É sinérgico ao IFN-a e IFN-β na ativida-de anti-viral e anti-parasitária, mas sua principal atividade é imunomoduladora7. Assim, entre as principais atividades do IFN-g encontram-se a ini-bição da proliferação de células que sintetizam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e a diminuição da produção de algumas imunoglobulinas em situa-ções especiais, como IgG1, IgG4 e IgE. O IFN-g aumenta a expressão dos genes do MHC classe I e II7. Em monócitos e macrófagos estimula a pro-dução de receptores de alta afinidade para IgG (FcgRI), além de induzir a síntese de TNF-a por estas células. As células T auxiliares em repouso (Th0) podem se diferenciar em Th1 ou Th2 con-forme as citocinas produzidas. Th1 são responsá-veis pela síntese de IL-2, IFN-g, IL-12, IL-16, IL-18, todas aumentando a resposta inflamatória, en-quanto que Th2 tem como característica a produ-ção de IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, e IL-13, as quais podem atuar na defesa contra parasitas e fa-zer parte dos processos alérgicos. IFN-g é indutor da IL-2 agindo no perfil da resposta imunológica Th2 para Th12.

    Os análogos sintéticos de IFN-g também têm uso clínico, apesar de acentuados efeitos colate-rais. O IFN-g-1b em associação à prednisolona retarda a progressão da fibrose pulmonar idiopá-tica, mas não impede sua evolução8. Neoplasias como o melanoma maligno apresentam menor recidiva quando no pré-operatório é utilizado IFN-g, sendo que IFN-a-2b e IL-12 podem redu-zir a dose de IFN-g quando administrados em conjunto9. Existem ainda evidências que o IFN-g esteja envolvido na patogênese da arteriosclerose.

Interleucina-1

    Monócitos e macrófagos são a principal fonte de IL-1, produzindo principalmente IL-1β, en-quanto os queratinócitos produzem IL-1a. Outros tipos celulares podem produzir IL-1, como célu-las endoteliais, fibroblastos, miócitos, células de Langerhans e linfócitos B e T10. Macrófagos in-fectados por vírus produzem grandes quantidades de IL-1g. A síntese de IL-1 pode ser induzida por TNF-a, IFN-a, β e g, LPS, vírus e antígenos11.

    As formas a e β da IL-1 têm atividades seme-lhantes, entretanto, uma terceira forma descrita, a IL-1g, também chamada antagonista de receptor de IL-1, é um inibidor competitivo, bloqueando os efeitos da IL-111. Uso de IL-1g pode prevenir efeitos maléficos da IL-1. As ações da IL-1 (a e β) podem ser diretas ou através de mediadores, como PGE2, CSF’s, IL-6 e IL-812.

    As atividades biológicas primordiais da IL-1 incluem a estimulação de células CD4+ a que se-cretem IL-2 e produzam receptores para a IL-2; proliferação e ativação de linfócitos B, neutrófi-los, monócitos/macrófagos, aumentando as ativi-dades quimiotáticas e fagocitárias. Estimula a adesão de leucócitos, aumenta a expressão das moléculas de adesão pelas células endoteliais, inibe a proliferação das células endoteliais, au-menta a atividade de coagulação, tendo participa-ção na gênese da coagulação intravascular disse-minada10,11. A IL-1 também estimula hepatócitos a produzirem proteínas de fase aguda de inflama-ção. Ainda estimula a hematopoese, tanto por atuar na própria célula primordial quanto por au-mentar a liberação de CSF’s, tendo ação sinérgica a estes. Pode ser utilizada com a finalidade de au-mentar a hematopoese12.

    A IL-1β atua no hipotálamo, exercendo a fun-ção de pirógeno endógeno; origina ainda uma al-ça de inibição da sua própria produção, pois esti-mula a liberação de CRH pela hipófise posterior. CRH atua na hipófise anterior fazendo com que haja liberação de ACTH, o qual estimula a região fasciculada do córtex da adrenal, aumentando a produção de corticosteróides, os que irão inibir a síntese primária de IL-1 e são responsáveis pela hiperglicemia em pacientes diabéticos com pro-cesso infeccioso. Também atua aumentando a ati-vidade de osteoclastos e adipócitos, sendo grande responsável pelo emagrecimento e tendência a fraturas de pacientes com processos infecciosos crônicos13.

    A IL-1g pode ser utilizada em doenças inflama-tórias crônicas progressivas, retardando o curso natural da doença14.

Fator de necrose tumoral (TNF)

    Sintetizado principalmente por macrófagos, sendo que monócitos, neutrófilos, células T e NK, após estimulação por LPS, também o sintetizam. A produção é estimulada por IFN, IL-1, IL-2, GM-CSF, substância P, bradicinina, imunocom-plexos, inibidores da cicloxigenase e PAF. A pro-dução é inibida por ciclosporina, dexametasona, PGE2, IL-6 e antagonistas do PAF. TNF-a e TNF-β ligam-se aos mesmos receptores no início, mas intracelularmente, após a endocitose deste complexo, exercem atividades distintas15.

    A principal atividade biológica do TNF é uma acentuada citólise e citoestase em diferentes li-nhagens neoplásicas, tendo ação antitumoral im-portantíssima. É o principal mediador na caquexia das neoplasias malignas16,17.

    As demais ações do TNF são semelhantes às da IL-116. As alterações endoteliais, principalmente a perda da função de diminuição de coagulação, a atividade quimiotática e estímulo ao metabolismo oxidativo de fagócitos são ações do TNF compar-tilhadas com a IL-1. Tem também atividade de pi-rógeno endógeno, aumenta a reabsorção óssea, a atividade de adipócitos e a expressão de MHC-I e II. Diferentemente da IL-1, o TNF não tem ação em córtex da adrenal. Estimula a produção de IL-6 fazendo com que os hepatócitos produzam pro-teínas da fase aguda da inflamação16,17.

    Altas concentrações de TNF no sangue de paci-entes com septicemias correlacionam-se com a piora do prognóstico18. Em animais de laborató-rio, injeções de TNF, mesmo na ausência de bac-térias, levam a quadro semelhante ao choque sép-tico, sugerindo uma importante ação deletária quando sintetizado em quantidades excessivas18.

    O TNF também pode ser útil no tratamento de neoplasias secundárias a AIDS, principalmente no sarcoma de Kaposi. Injeções intralesionais ou sistêmicas são aplicadas, havendo certa regressão da neoplasia. Receptores solúveis de TNF (sTNF-R1) podem ser utilizados como adjuvante na tera-pêutica convencional19,20.

Interleucina-2

    É produzida principalmente por células T ativa-das, principalmente CD4+, sendo sintetizada em menor quantidade por células B e monócitos. O principal estímulo para sua produção são as bac-térias e seus produtos; alguns parasitas também podem induzir sua síntese, além de outras citoci-nas como IFN-a e IL-1. São necessários sinais, principalmente presença de IFN-a e IL-1 para que haja máxima produção de IL-2. A síntese desta citocina pode ser inibida por ciclosporina A e dexametasona21.

    Suas atividades são mediadas por um receptor de membrana, expresso em células T ativadas, em menor número em T não-ativadas e B ativadas; monócitos raramente expressam este receptor. Existem três tipos de receptores de afinidades al-ta, baixa e intermediária22. A subunidade g deste receptor (necessária para os de alta afinidade e os de afinidade intermediária) faz parte dos recepto-res de IL-4, IL-7 e provavelmente também dos receptores de IL-1322.

    A IL-2 é o principal fator estimulador de célu-las T, sendo um fator de crescimento e ativação para todas as subpopulações de linfócitos T, indu-zindo ciclo celular para células T não-ativadas e expansão clonal de células T ativadas22. É um agente proliferativo antígeno inespecífico. Ativa ainda células B, necessitando para tal de fatores adicionais, como IL-4. Estimula a proliferação e ativação de células NK, tendo assim atividade anti-humoral. Promove asíntese de IL-1, TNF-a, TNF-β, sendo esta ação mediada pela produção de IFN-g21.

    Terapia anti-humoral associada à administração de IL-2 tem apresentado remissões em até 30% dos pacientes com carcinoma renal metastático, aumentando também a sobrevida de pacientes com melanoma e leucemia mielóide aguda21. Imunodeficiências celulares e humorais têm apre-sentado bons resultados com a administração de IL-221,22.

Interleucina-12, IL-18 e IL-20

    O mRNA codificante da IL-18 e da IL-12 pode ser encontrado nas células de Kupffer e em ma-crófagos ativados, suas principais fontes. Tam-bém chamada de IGIF (fator indutor de interferon g), a IL-18 não tem estrutura similar às outras proteínas23. Os receptores da IL-18 foram primei-ro identificados em células de linhagem 428 da doença de Hodgkin, podendo ser um dos fatores de crescimento e de marcadores prognósticos da doença. Estes receptores após clonados mostra-ram-se idênticos ao IL-1Rp (proteína receptora de IL-1)23.

    A ação principal da IL-12 é estimular células NK, efeito bloqueado por anticorpos anti-TNF-a. Aumenta a síntese de IFN-g em linfócitos perifé-ricos. Está envolvida na seleção do isotipo de imunoglobulinas, inibindo a síntese de IgE24.

    A IL-18 ativa células NK, leva a proliferação de linfócitos T, e estimula a produção de GM-CSF, além de inibir a produção de IL-10. Aumen-ta a produção de IL-12, apresentando sinergismo com esta citocina para a produção de IFN-g23.

    Há dois receptores descritos para IL-20: a e β, ambos presentes em quantidades considerável-mente altas nas células da epiderme, sendo que o receptor a está presente também em outros locais, como sinóvia e figado25.

    A IL-20 é uma citocina estimulatória. Sua ati-vidade biológica primordial é promover a prolife-ração e a ativação de linfócitos nas respostas antí-geno-específicas. Não atua na migração de neu-trófilos. Ativa ainda a proliferação de queratinóci-tos, tendo importância na gênese da psoríase25.

Interleucina-3, IL-7, IL-9 e IL-11

    A IL-3 é sintetizada principalmente por células T ativadas por antígenos e mitógenos, mas quera-tinócitos, células NK, células endoteliais também podem sintetizar IL-3. Sua produção pode ser ini-bida por substâncias inativadoras de linfócitos. A IL-3 habitualmente associa-se à matriz extracelu-lar, formando complexos com heparam/sulfato, mas ainda assim exerce ação parácrina. Os me-canismos pelos quais dissocia-se da matriz extra-celular, ainda não foram bem elucidados26.

    Macrófagos, mastócitos, eosinófilos, megaca-riócitos, basófilos e células progenitoras da medu-la óssea26 produzem e expressam receptores para esta citocina, os quais também podem ser encon-trados em leucemia mielóide crônica, participan-do da patogênese desta. Uma subunidade do re-ceptor conhecida como β (beta) C está envolvida na formação de receptores para IL-3, IL-5 e para GM-CSF26.

    A IL-3 é uma citocina que liga o sistema imune ao sistema hematopoético, favorecendo a prolife-ração e o desenvolvimento de várias linhagens celulares como os granulócitos, macrófagos, eri-trócitos e megacariócitos. Sua presença não é obrigada para que haja o desenvolvimento da he-matopoese normal. Clinicamente pode ser útil no tratamento da aplasia de medula ou na prevenção da mielotoxicidade causada por outras drogas27.

    A IL-7 é secretada por células estromais da me-dula óssea e também por células tímicas28. Recep-tores de IL-7 são expressos em células pré-B e em suas progenitoras. Basicamente esta citocina esti-mula a proliferação das células precursoras de linfócitos B, sem afetar sua diferenciação, sendo também um dos marcadores mais precoces da rejeição de enxertos. Estimula ainda a maturação de megacariócitos29.

    A IL-9 é produzida por células CD4+ estimula-das por mitógenos ou antígenos30. Seu efeito prin-cipal sobre as células do sistema imune é a proli-feração principalmente de células CD4+, mastóci-tos/macrófagos, sendo este efeito acentuado na medula óssea em presença de IL-3. Estimula blas-tos formadores de colônias de eosinófilos a res-ponderem a IL-331.

    A IL-11 é produzida por fibroblastos do estro-ma da medula óssea e um grande número de célu-las mesenquimais32. Biologicamente IL-11 pro-move a resposta imune primária e secundária, modulando reações antígeno específicas. Apre-senta ação sinérgica com a IL-6, G-CSF, IL-3 em relação às colônias de megacariócitos, sendo um importante regulador da megacariopoese. Está ainda envolvida na patogênese da leucemia mie-lóide aguda M733.

Fatores estimuladores de crescimento de colô-nias

    Os fatores estimuladores de colônia podem ser considerados citocinas, uma vez que são produzi-dos por células do sistema imunológico e atuam em células progenitoras. Os principais represen-tantes são M-CSF e GM-CSF.

    O M-CSF é produzido principalmente por mo-nócitos; fibroblastos o produz em menores quan-tidades. Atua nas células percussoras dos monó-citos, fazendo com que proliferem e assim exista maior produção de monócitos pela medula óssea2.

    O G-CSF é sintetizado por macrófagos e em pequena escala por monócitos e fibroblastos. Atua principalmente nas células-tronco da medula óssea estimulando sua divisão e diferenciação em polimorfonucleares, principalmente neutrofili-cos2.

    Linfócitos T, macrófagos e, em menores quan-tidades, células endoteliais e fibroblastos produ-zem GM-CSF. Atua em células percussoras de monócitos/macrófagos e de granulócitos, estimu-lando sua proliferação e diferenciação, promo-vendo a produção destas células pela medula óssea2.

 

Interleucina-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e IL-19

    A IL-4 é uma citocina sintetizada por células Th2, entretanto existem dúvidas se esta seria a principal citocina de células Th2, ou se seria IL-5 ou IL-6. As células Th1 também podem produzi- -la, mas em quantidades menores quando compa-radas à população Th234.

    A atividade principal da IL-4 é determinar o perfil da resposta imune em Th2. A IL-4 induz a proliferação e diferenciação de células B, aumen-ta a expressão de MHC-II, possibilitando maior ativação de Th2. aumenta ainda a expressão de receptores de alta afinidade para IgE (FcεRI) em mastócitos e basófilos e de baixa afinidade para IgE (FcεRII) em células B não-ativadas34. Nas cé-lulas B ativadas estimula a síntese principalmente de IgE e de IgG1, sendo seu efeito antagonizado por IFN-g35.

    A IL-5 é produzida principalmente por linfóci-tos T36. A IL-5 é um fator específico de cresci-mento e diferenciação dos eosinófilos. Produz o crescimento das células BFU-E, mas não causa diferenciação de células primordiais em CFU-E. Assim, estimula a proliferação de precursores e ativação de eosinófilos. Em células B atua como importante fator na mudança de classe para pro-dução de IgA36,37.

    A IL-6 pode ser produzida por vários tipos ce-lulares, sendo as células B, T e monócitos as prin-cipais fontes. Os estímulos para a sua síntese são IL-1, LPS e TNF. Os antibióticos macrolídeos podem atuar estimulando sua síntese por monóci-tos. Os glicocorticóides inibem a síntese de IL-6, enquanto TGF-β apenas a diminui13.

    A IL-6 é uma citocina pleiotrópica que influen-cia respostas imune antígeno específicas e rea-ções inflamatórias, sendo um dos maiores media-dores da fase aguda da inflamação. Estimula a produção de proteínas da fase aguda da inflama-ção nos hepatócitos e aumenta a concentração de zinco intra-celular nestas células o que, teorica-mente, previne a toxicidade causada pelo tetraclo-reto de metila. Tem ainda ação importante na atração de eosinófilos para o local de inflama-ção38.

    Assim como a IL-1, a IL-6 também estimula a produção de ACTH pela hipófise, estabelecendo um “feedback negativo” entre o sistema imune e o eixo neuroendócrino13.

    A IL-10 é produzida principalmente por células CD8+ ativadas. Células Th0, Th1, Th2 ativadas, linfócitos B, mastócitos e monócitos ativados por LPS também podem produzir IL-10, sendo fontes menos importantes. Pacientes com AIDS e linfo-ma de Burkitt secretam grandes quantidades de IL-10. A síntese é inibida por IL-4 e pela própria IL-1039.

    O efeito principal da IL-10 é inibir a síntese de outras citocinas, como o IFN-g, IL-2, IL-12, TNF-β. Inibe ainda a proliferação de células Th1, mas não de Th2, diminuindo ainda a função cito-lítica e secretora de citocinas por Th1 e facilitan-do o desenvolvimento de respostas Th240. IL-10 atua como um co-estimulador para a proliferação de mastócitos e seus progenitores. É ainda co-es-timulador no crescimento dos timócitos imaturos, agindo como fator de diferenciação para as célu-las T citotóxicas, sendo esta ação de menos inten-sidade40.

    A IL-13 é produzida por células Th0, Th1, Th2 e CD8+, mas não se expressa no coração, pul-mão, cérebro, placenta, fígado ou músculo esque-lético41. A IL-13 inibe a atividade quimiotática e fagocitária de monócitos/macrófagos42; reduz ex-pressão de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) e quimiocinas (MIP-1 e MCP); aumenta a produção de IL-1g. Desta forma IL-13 atua diminuindo a resposta inflamatória. Por outro lado, a IL-13 induz a diferenciação de monócitos e de células B42, aumentando os níveis de IgM, IgG, mas não de IgA e é sinérgica quanto à produção de IFN-g por linfócitos grandes granu-lares, sendo estas ações inflamatórias bem menos intensas, que muitas vezes e útil para conter in-fecções virais43.

    A estrutura química da IL-19 lembra a da IL-10, com 5943 pares bases. Apresenta cerca de 21% de homologia com a estrutura quaternária da IL-10 humana. Apenas um receptor foi descrito. A IL-19 é produzida pelo estímulo de lipopolissa-carídeos bacterianos, sendo potencializada por IL-4, IL-13 e GM-CSF. Sua síntese é feita princi-palmente por monócitos ativados44.

    Quanto à atividade biológica, a IL-19 faz parte do grupo de citocinas que inibe a resposta imuno-lógica, tanto por ação direta nas células inflama-tórias, quanto pela inibição de outras citocinas, tendo como efeito importante a diminuição da síntese de IL-244.

Interleucina-8

    Produzida principalmente por monócitos/ma-crófagos e em menor quantidade por fibroblastos, células endoteliais, queratinócitos, melanócitos, hepatócitos e condrócitos. Seus estímulos normal-mente são a IL-1, TNF-a e IFN-g. Pode ser inibi-da por corticosteróides e ciclosporina A. É uma quimiocina: aumenta a quimiocinese e é fator qui-miotático45. Outras quimiocinas são MIP 1a e B, MCP, eotaxina e RANTES.

    A principal ação da IL-8 é o grande estímulo migratório para as células do sistema imune, prin-cipalmente neutrófilos, determinando ainda um aumento da expressão de moléculas de adesão por células endoteliais. Também ativa polimorfonu-cleares neutrofílicos, aumentando o metabolismo oxidativo. Antagoniza a produção de IgE estimu-lada pela IL-4, mas não afeta a produção das de-mais imunoglobulinas46.

    Altas concentrações são observadas em psoría-ses, o que pode explicar a paraceratose e a hiper-ceratose observadas, uma vez que esta citocina estimula a divisão dos queratinócitos. Os micro-abscessos de Munro também podem ser atribuí-dos a esta citocina, pois são formados por neutro-filos47.

Interleucina-14, IL-15, IL-16 e IL-17

    IL-14, também chamada HMW-BCGF (fator de crescimento de células B de alto peso molecu-lar), é isolada de células T e de algumas linhagens de B após estimulação com fitohemaglutinina. É mitógeno para células B48. Propriedades antigê-nicas e atividades funcionais desta citocina mos-tram pronunciada homologia ao fator Bb do com-plemento. Anticorpos contra IL-14 afetam tam-bém o fator Bb e inibem a atividade mitogênica das células B sensíveis a IL-1448.

    A IL-15 é produzida principalmente por monó-citos, mas astrócitos e micróglia fetal também podem produzi-la, em resposta a IL-1-β, IFN-g, TNF-a, sugerindo que esta citocina tenha impor-tância na resposta imune mediada por células T no SNC49.

    Algumas atividades da IL-15 lembram ativida-des da IL-2, mas diferem quanto à expressão e se-creção. Seus principais alvos são linfócitos T e B ativados, levando ambos à proliferação, em espe-cial células CD8+. Induz a proliferação de mastó-citos e parece ativar células NK49.

    A IL-16 é secretada por células CD8+ e, em menor grau, por eosinófilos, em resposta à hista-mina liberada. É um potente fator quimiotático para linfócitos, sendo seu principal alvo células CD4+. Em também alguma ação quimiotática pa-ramonócitos e eosinófilos. A descoberta de que células CD4+ transfectadas com a proteína IL-16 (130 aminoácidos) mostram-se resistentes à infec-ção pelo HIV-1, a transformou em alvo de inten-sas pesquisas. A IL-16 também impede a replica-ção do SIV e do HIV, por mecanismos ainda obscuros50.

    A IL-17 é produzida principalmente por células T CD4+, mas células epiteliais, fibroblastos e cé-lulas endoteliais também a produzem51. A IL-17 aumenta a expressão de ICAM-1 em fibroblastos, epitélios, endotélios e estimula a secreção de IL-6, IL-8, GM-CSF, PGE2 por estas células. Man-tém a proliferação de progenitores hematopoéti-cos e sua maturação preferencial em neutrófilos52.

Conclusões

    Citocinas são um grupo heterogêneo de molé-culas, tendo ações antagônicas, porém muito bem balanceadas.

    Existem citocinas que podem ser consideradas como “inflamatórias”, pois aumentam as diferen-tes etapas da resposta imunológica: IL-1 IL-2, IL-6, IL-9, IL-12, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-20 TNF e IFNa. Outras citocinas atuam prefe-rencialmente na maturação de células, sendo e-xemplos principais a IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, e os fatores estimuladores de crescimento de colônias. IL-4, IL-5, IL-6 atuam na defesa contra parasitas tendo também importância nos processos alérgi-cos. A IL-8 agrupa os fatores quimiotáticos. Ou-tras citocinas atuam como imunomoduladoras, como IL-2, TNF-g, IL-10, IL-13, IL-19 sendo as IL-10, IL-13 e IL-19 imunossupressoras.

    Distúrbios no equilíbrio da produção e libera-ção das citocinas têm papel significativo no de-sencadeamento e agravamento de diversas pato-logias e a elucidação deste papel será importante para compreender a patogenia e para influir no seu controle.

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Endereço para correspondência

Wilma C. Neves Forte
Alam. Barros, 399 / 162  -  Higienópolis
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