Eosinofilia

Eosinophilia

Denise M. Mendes1, Mário F. de Camargo1, Veridiana V. Aun2, Mª de Fátima M. Fernandes3, Wilson T. Aun4, João F. de Mello5

1 - Médicos estagiários; 2 - Médica residente; 3 - Médica Chefe da Seção de Diagnóstico e Terapêutica; 4 - Médico Chefe da Seção de Imunologia; 5 - Diretor - Serviço de Alergia e Imunologia do HSPE-SP.

Resumo

Objetivo: Revisão bibliográfica que enfoca os re-centes avanços no conhecimento do acúmulo de eosi-nófilos, assim como, as causas da eosinofilia e seu tra-tamento.

Métodos: Utilizando como fonte de referência bi-bliográfica o MEDLINE, foi realizada uma pesquisa abrangendo os últimos 15 anos.

Resultados: O acúmulo de eosinófilos ocorre em grande número de doenças e envolve a interação entre eosinófilos e células endoteliais, quimiotaxia e ativa-ção celular. Os eosinófilos são células inflamatórias importantes nas doenças alérgicas, assim como pos-suem efeitos anti-parasitários. Algumas vezes, seus produtos podem ser prejudiciais, causando dano teci-dual.

Conclusões: Outras causas, além de alergia e pa-rasitoses, devem ser investigadas em pacientes com eosinofilia.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2000; 23(2):84-91 eosinófilo, atopia, doença alérgica.

Abstract

Objective: Literature review that focuses on recent advances in the understanding of the accumulation of eosinophils, as well as the causes of eosinophilia and its treatment.

Methods: A MEDLINE search was performed, comprising the last 15 years.

Results: A marked accumulation of eosinophils occurs in a large number of diseases and involves in-teractions between eosinophils and endothelial cells, chemotaxis and cellular activation. Eosinophils are important inflammatory cells of allergic diseases, as well as they have anti-parasitic effects. Sometimes their products are harmful, by causing tissue damage.

Conclusions: In any patient with eosinophilia other diagnosis than allergy and parasits must be searched.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2000; 23(2):84-91 eosinophil, atopy, allergic disease.


Características gerais dos eosinófilos

 

Os eosinófilos são células inflamatórias, que representam 1% a 3% dos polimorfonucleares. Têm formato polimórfico, núcleo bilobulado, com grande mobilidade e inúmeras vesículas cito-plasmáticas. Sua vida média é de aproximada-mente 13 dias, sendo seis dias em desenvolvimento na medula óssea, um dia na circulação e seis dias no tecido. Os níveis sanguíneos de eosi-nófilos sofrem variações durante o dia, atingindo maior concentração à meia-noite e menor concen-tração ao meio-dia1.

Uma das principais funções dos eosinófilos é a defesa contra helmintos. Os helmintos estimulam a população Th2 a produzir IL-4 e IL-5. A IL-4 promove aumento de IgE, que se liga à superfície do helminto. A IL-5 ativa os eosinófilos, que se ligam ao imunocomplexo e secretam grânulos com componentes enzimáticos2.

  • Proteína básica principal (MBP) - principal componente dos grânulos eosinofílicos. É le-siva ao epitélio brônquico, relaciona-se com a fase tardia da reação alérgica e defesa contra helmintos.

  • Proteína catiônica eosinofílica (ECP)

  • Neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN)

  • Peroxidase eosinofílica (EOP)

Conceito de eosinofilia

A eosinofilia é a contagem sérica de eosinófilos totais maior que 350 células/mm3. De acordo com Epstein (1998)3, pode ser classificada em:

  • Leve - 351 a 1500 células/mm3 de sangue

  • Moderada - 1500 a 5000 células/mm3 de san-gue

  • Intensa - acima de 5000 células/mm3 de san-gue

A maior contagem de eosinófilos sangüíneos é encontrada em meninos na faixa etária dos quatro aos oito anos de idade.

Processos envolvidos na eosinofilia

A eosinofilia ocorre como resultado de quatro processos (figura 1):

1-Proliferação - os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea, por estímulo da IL-3, IL-5 e GM-CSF sobre as células progenitoras. Estas citocinas são chamadas de "primers" dos eosi-nófilos, uma vez que aumentam o metabolis-mo oxidativo e estimulam a expressão de re-ceptores, facilitando a ação dos fatores quimi-otáticos e a interação com as células endote-liais. Seus receptores possuem subunidade b comum4. Tanto a IL-3 como o GM-CSF atuam sobre as progenitores medulares ima-turas e promovem expansão de células que se diferenciam em vários tipos celulares, incluin-do eosinófilos. A IL-5 (ou fator de diferencia-ção de eosinófilos) é a principal citocina espe-cífica para a linhagem de eosinófilos, sendo responsável pela diferenciação seletiva dessas células. A IL-5 também estimula a transferên-cia de eosinófilos da medula para a circulação periférica2.

 

2-Adesão e migração - a migração de eosinófi-los da circulação para os tecidos envolve uma seqüência de eventos: marginação, rolamento, adesão ao endotélio e diapedese. Após a mar-ginação do eosinófilo no vaso sangüíneo, ocorre interação inicial da célula ao endotélio, por ligações fracas mediadas por moléculas de adesão da família das selectinas. As selec-tinas são expressas nos eosinófilos - L-selecti-na - e nas células endoteliais - E-selectinas. A ligação fraca entre duas moléculas permite o rolamento do leucócito. A adesão ao endotélio ocorre por ligações fortes mediadas por mole-culas da família das integrinas em virtude da interação entre eosinófilos e células endote-liais. Essa interação ocorre pelas selectinas e integrinas. Os eosinófilos expressam VLA-4 (b 1 integrinas) e CD18 (b 2 integrinas). O CD18 liga-se à ICAM-1(superfamília das imunoglobulinas) presente nas células en-doteliais, enquanto que a VLA-4 liga-se à VCAM-1, sendo esta a principal via utilizada pelos eosinófilos na sua migração para o te-cido5.

A expressão das moléculas de adesão é regula-da por citocinas e mediadores6. As principais in-terações entre citocinas e moléculas de adesão es-tão resumidas no quadro 1.

ICAM-1

TNFα, IFNg , IL-1, LPS

VCAM-1

TNFα, IL-1, IL-4, IL-13, LPS

VLA-4

Antígenos, mitógenos

E-selectina

TNFα, IFNg , IL-1, LPS

L-selectina

Ativação

 

3-Quimiotaxia - os eosinófilos em repouso nor-malmente expressam as integrinas b 1 e b 2 em sua superfície e os fatores quimiotáticos au-mentam a expressão e a afinidade destas mo-leculas de adesão6. Os principais fatores quimiotáticos são:

  • Fator quimiotático para eosinófilos – medi-ador pré-formado dos mastócitos, de peso mo-lecular entre 380 a 2000 daltons. Formado por um tetrapeptídeo que pode ser: Val-Gly-Ser-Glu ou Ala-Gly-Ser-Glu7.

  • Fator ativador de plaquetas (PAF) – sinteti-zado a partir de um fosfolípide de membrana, por liberação da fosfolipase A2. Pode ser libe-rado por eosinófilos, plaquetas, neutrófilos, macrófagos, monócitos, basófilos e células endoteliais. Consiste em um dos mais potentes fatores quimiotáticos para eosinófilos, ativan-do-o, aumentando sua adesão às células endo-teliais e promovendo o aumento da permeabi-lidade vascular. Ativa ainda macrófagos e neutrófilos2.

  • IL-5 - produzida por linfócitos Th2 e mastóci-tos. Como citado anteriormente, caracteriza-se por estimular o crescimento e diferenciação de eosinófilos, quimiotaxia, além de prolongar a sobrevida desta célula. Em 1996, Okuidara mostrou que pacientes com asma, alérgica ou não, apresentavam produção significante de IL-5, o que não ocorre em indivíduos sadios. Sugeriu ainda que o recrutamento eosinofílico é ocasionado pela IL-5. Utilizou-se a substân-cia Om-01, que inibe a transcrição de IL-5 ex-clusivamente, inibindo assim a inflamação eo-sinofílica8,9.

  • IL-16 - produzida por linfócitos T CD8+ e eosinófilos. Trata-se de um potente fator quimiotático para eosinófilos e linfócitos T CD4+ 10. Acredita-se que a IL-16 juntamente com as quimiocinas RANTES, MIP-1α e MIP-1b , iniba a replicação do vírus HIV11.

  • GM-CSF - produzido pelos linfócitos T, fa-gócitos mononucleares, células endoteliais vasculares e fibroblastos. Responsável pelo crescimento e diferenciação de várias linha-gens celulares. Induz quimiotaxia e liberação de neurotoxinas derivadas do eosinófilo2.

  • Quimiocinas - o grupo que promove quimio-taxia de eosinófilos pertence à família das CC - quimiocinas ou b quimiocinas: Eotaxinas I e II (seletivas para eosinófilos), RANTES, MCP-3, MCP-4, MIP-1α. Estas quimiocinas promovem ainda degranulação e liberação de proteína básica principal e proteína catiônica eosinofílica. Os eosinófilos expressam recep-tores CCRI (para MCP-3, MIP-1α, e RAN-TES) e CCR3 (para MCP-3, MCP-4, eotaxina I e II, RANTES)12,13.

 

4-Sobrevivência e destruição - quando os eosi-nófilos chegam ao sítio inflamatório sofrem apoptose e são rapidamente retirados pelos macrófagos, sobrevivendo por menos de 48 horas. Algumas citocinas, como IL-3, IL-5 e GM-CSF, retardam a apoptose dos eosinófi-los, que sobrevivem longos períodos e têm sua responsabilidade aumentada por outros estímulos14. Vários outros fatores parecem regular a apoptose dos eosinófilos como por exemplo, membros da família de genes Bcl-2. Enquanto que Bcl-2, Bcl-x1 e A1 suprimem a apoptose, o Bax, Bcl-xs, Bad, Bak, Bik são pró-apoptóticas. Pacientes com eosinofilia expressam Bcl-2 nos eosinófilos do sangue periférico15.

Outro fator regulador da apoptose é o re-ceptor Fas expresso na superfície dos eosinó-filos. Este receptor Fas, também chamado APO-1 ou CD95, induz a apoptose. Pacientes com eosinofilia não expressam estes recepto-res na sua superfície16. O óxido nítrico parece evitar a morte induzida pelo receptor Fas em eosinófilos humanos. Pacientes com rinite e asma apresentam aumento de óxido nítrico exalado, favorecendo a eosinofilia4.

Patogênese da eosinofilia

Após exposição ao alérgeno, são ativadas duas vias distintas, levando ao acúmulo de eosinófilos (figura 2).

Via dos mastócitos:

Indivíduos previamente sensibilizados, ao en-trar em contato com o antígeno, apresentam liga-ção cruzada de receptores de IgE presentes na su-perfície de mastócitos, com conseqüente degra-nulação e liberação de mediadores inflamatórios. Alguns desses mediadores (IL-5, PAF, LTB-4, etc) são responsáveis pelo afluxo de eosinófilos para o sítio inflamatório17. Além disso, os mastó-citos liberam fator de necrose tumoral (TNFα) e IL-1 que agem sobre as células endoteliais, indu-zindo a liberação de quimiocinas e GM-CSF18.

Via dos linfócitos Th219:

Outra importante via de ativação dos eosinófi-los é pelo processamento e apresentação do alér-geno pelas células apresentadoras de antígenos (APC) aos linfócitos Th2, que ocorre nos linfono-dos regionais. Os linfócitos Th2 secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE e induz a produção de moléculas de adesão, principalmente VCAM-1. As APCs não ativam apenas Th2, mas também secretam mediadores pró-inflamatórios, que induzem células epiteliais a produzirem qui-miocinas que atraem eosinófilos.

Causas de eosinofilia:

1-Infecções20:

A) Parasitárias

  • Eosinofilia tropical

  • Toxocaríase

  • Infecções helmínticas

Filariose
Esquistossomose
Fasciolíase
Estrongiloidose
Triquinose
Ascaridíase

B) Não parasitária

  • Coccidioidomicose

  • Pneumonia por Chlamydia

  • Fase convalescente da escarlatina ou in-fecção pneumocócica

2-Doenças alérgicas21:

  • Aspergilose broncopulmonar

  • Asma, polipose nasal, intolerância à aspi-rina

  • Hipersensibilidade a drogas (nefrite inters-ticial, hepatite colestática, dermatite esfo-liativa)

  • Urticária

  • Rinite alérgica

  • Dermatite atópica

3-Doenças do trato respiratório22-24:

  • Pneumonite de hipersensibilidade

  • Aspergilose broncopulmonar alérgica

  • Pneumonia eosinofílica

  • Síndrome de Löeffer

  • Eosinofilia pulmonar prolongada

4-Doenças cutâneas25,26:

  • Doenças imunológicas da pele

  • Escabiose

  • Celulite eosinofílica

  • Angioedema episódico com eosinofilia

5-Imunodeficiências27:

  • Wiskott-Aldrich

  • Deficiência de IgA com atopia

  • Síndrome de hiper-IgE

  • Síndrome de Nezelof

  • Reações enxerto X hospedeiro

6-Doenças do tecido conjuntivo28,29:

  • Vasculites - vasculite de hipersensibilida-de e Churg-Strauss

  • Doenças do soro

  • Fasceíte eosinofílica

7-Neoplasias30,31:

  • Leucemia eosinofílica

  • Carcinoma de ovário

  • Linfomas (de células T, Hodgkin)

  • Leucemia mielógena crônica

8-Doenças mieloproferativas:

  • Síndrome hipereosinofílica idiopática

  • Linfadenopatia angioimunoblástica

  • Hiperplasia linfóide angioblástica

  • Mastocitose sistêmica

9-Doenças endocrinológicas11:

  • Doença de Addison

10-Doenças gastrointestinais11:

  • Gastroenterite eosinofílica

  • Doenças inflamatórias intestinais

11-Reações tóxicas32:

  • Sindrome de mialgia eosinofílica (L-trip-tofano)

12-Drogas11:

  • Anti-microbianos

 

Ampicilina

Penicilina

Cefotaxima

Pentamidina

Ciprofloxacim

Pirimetamina

Dapsona

Sulfadiazina

Etambutol

Sulfadimetoxina

Metronidazol

Sulfanilamida

Minoclina

Tetraciclina

Nitrofurantoína

Trimetropim

Ácido para-aminosalicílico

  • Antiinflamatórios são hormonais

Acetaminofen
Aspirina
Diclofenaco
Fenbufen/Fenoprofen
Naproxen
Sulindac
Ibuprofen
Ácido tolfenâmico
Glafenine
Piroxicam
Tenidap
Loxoprofen

  • Antidepressivos, antiepilépticos e outros agentes neurológicos

Carbamazepina
Clorpromazina
Desipramina
Febarbamate
Fluoxetine
Imipramine
Carbamato de mefenesin
Fenitoína
Trazodone
Trimipramine

  • Agentes Cardiovasculares

Amiodarona
Captopril
Clofibrato
Pirindopril

  • Agentes antialérgicos

Albuterol
Dipropionato de beclometasona
Cromonas

  • Hipoglicemiantes

Clorpropamida
Tolazamide

  • Agentes anti-reumatológicos

Sais de ouro
Penicilamina

  • Quimioterápicos

Bleomicina
Methotrexate

  • Agentes gastrointestinais

Cimetidina
Mesalamina
Ranitidina
Sulfasalazina

  • Drogas ilícitas

Cocaína
Heroína

  • Outros agentes

Isotretinoína
Contrastes iodados

 

Avaliação clínica da eosinofilia

 

A avaliação do paciente consiste em três eta-pas1,3,21:

1-Anamnese - deve ser detalhada, abrangendo vários aspectos, principalmente:

  • Condições de moradia, viagens e proce-dência, uma vez que as parasitoses intes-tinais constituem a principal causa de eosinofilia nos países tropicais.

  • sintomas alérgicos

  • sinais e sintomas gerais (febre, perda de peso, linfadenopatia, mialgia, artralgia)

  • dieta rica em L-triptofano (pode ocasionar síndrome de mialgia eosinofílica)

2-Exame físico

3-Exames laboratoriais: os exames iniciais con-sistem em hemograma, dosagem sérica de IgE, protoparasitológicos de fezes. Conforme o resultado, exames mais específicos são soli-citados.

Terapêutica medicamentosa da eosinofilia3

O tratamento da eosinofilia envolve vários processos (figura 3).

  1. inibição da interação entre eosinófilos e as células endoteliais, por antocorpos neu-tralizantes contra moléculas de adesão (ICAM-1 e VLA-4)

  2. interferência com a síntese e ativação de leucotrieno B4 e leucotrieno C4

  3. bloqueio dos receptores para moléculas quimioatraentes

  4. glicocorticóides ou ciclosporina inibem a proliferação, sobrevivência e ativação de eosinófilos, interferindo com GM-CSF, IL-3 e IL-5.

  5. Eosinófilos são inibidos por inibidores da fosfodiesterase, cromonas, interferon-a , anti-histamínicos e anti-leucotrienos.

  6. Glicocorticóides suprimem a concentra-ção de óxido nítrico em asmáticos, dimi-nuindo a eosinofilia pela sensibilização do receptor Fas. Além disso, os glicocorticói-des induzem a apoptose das células4.

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Endereço para correspondência:

Dr. João F. de Mello
Serviço de Alergia - 4º andar, Ambulatório
Av. Ibirapuera, 981 - Vila Clementino
04029-000 – São Paulo - SP

 

Figura 1 – Processos envolvidos na eosinofilia.

 

Figura 2 – Resposta da fase tardia.

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Figura 3 - Drogas terapêuticas da eosinofilia

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