Imunoterapia precoce. Considerações e Ponto de Vista.

Ataualpa P. Reis

Professor de Pós-Graduação do Departamento de Bioquímica-Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais

Unitermos: Linfócitos TH1, TH2, Imunoterapia Precoce.
Key Words: TH1 Lymphocytes, TH2 Lymphocytes, Early Immunotherapy.

Resumo

Existe atualmente grande discussão a respeito do valor da Imunoterapia nas doenças alérgicas. Porém, à luz de novos conhecimentos sobre o sistema imune e particularmente as populações de linfócitos TH1 e TH2 e do tipo predominante de resposta que provocam, é necessário reavaliação desta imunoterapia e especialmente da sua precocidade para os dois ou três primeiros anos de vida. Discutem-se o valor da regulação das populações TH1 e TH2, os fatores que influenciam esta regulação, o papel dos vírus respiratórios, a profilaxia e o controle ambiental e a intervenção com imunoterapia precoce.


Introdução

Recente trabalho publicado no "New England Journal of Medicine" concluiu que a imunoterapia (IT) é ineficaz no controle de pacientes com asma perene que recebiam tratamento médico adequado1. O impacto foi tão grande que prontamente a Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia se posicionou para justificar que a discordância em relação a inúmeros outros trabalhos talvez se justificasse pela metodologia observada, mas que a IT seria benéfica e efetiva na asma alérgica. Também, um subcomitê da "European Academy of Allergology and Clinical Immunology" recentemente se posicionou que a IT raramente deveria ser indicada em crianças com menos de 5 anos de idade, e isto inclusive passou a ser a recomendação de um Consenso Internacional2.. Bousquet e Demoly3 publicaram um trabalho recente em que a IT é o único tratamento capaz de alterar o curso natural da doença asmática e que deve ser introduzida precocemente. Em clínica é bastante comum ouvirmos dos colegas pediatras que as crianças não devem ser encaminhadas aos alergistas para testes ou imunoterapia antes de 4 anos de idade, pois não existe ainda um sistema imunológico bem desenvolvido e apto a responder.

Ao lado destas controvérsias, inúmeros trabalhos começam a surgir e talvez sejam uma luz no fundo deste túnel que estamos atravessando.

Regulação de células T e IgE

Atualmente está bem definido que os linfócitos T "helper" se subdividem em duas populações bem caracterizadas: TH1 e TH2, que são distintas com base na produção de citocinas e suas funções. Células TH1 são geralmente definidas pela sua síntese de IL-2, interferon g (INFg), fator de necrose de tumor (TNF) e seu envolvimento em imunidade celular, enquanto as TH2 são produtoras de IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 e estão envolvidas em respostas humorais e reações alérgicas4. Estes fatos têm levado ao conceito de que as respostas do linfócito T "helper" aos alérgenos são do tipo TH2 nos indivíduos alérgicos, e do tipo TH1 nos não-alérgicos5,6. De fato, inúmeras publicações têm demonstrado o papel de TH2 na patofisiologia das doenças alérgicas7,8. Também é importante o fato de que esta dominância da subpopulação TH2 pode ser reforçada a cada reexposição ao mesmo antígeno, um processo descrito como "locking" da resposta imune a um determinado padrão (polarizado) de resposta9. Crianças normais e atópicas usualmente desenvolvem resposta de IgE a antígenos alimentares comuns durante o primeiro ano de vida, sendo que a magnitude e a duração da resposta são dependentes do fenótipo da criança10, 11. Padrão parecido de resposta de IgE é também visto para antígenos inalatórios11. Além disto, maior quantidade de crianças atópicas mantém mais alto o nível de IgE para inalantes durante sua infância do que em relação às IgE para alimentos11. Esta diferença na cinética e na eficiência de indução de tolerância a inalantes e alimentos deve-se provavelmente a diferentes níveis de exposição entre o trato gastrintestinal e os pulmões. A competição entre coexistentes TH1 e TH2 continua por muitos anos durante a infância, já que estas respostas específicas de IgE em indivíduos não-atópicos só terminam lá pelos 5 a 7 anos de idade10,11. Todos nós já percebemos que é fácil evidenciar sensibilização a alimentos no primeiro ano de vida, mas que a sensibilização a inalantes só é apreciável após este período e, a partir daí, é o contrário, e algumas crianças aumentam muito a quantidade de IgE a inalantes ao longo dos anos (atópicos certamente).

Fatores que contribuem para o desenvolvimento das alergias

Existe forte relação entre asma e presença de anticorpos IgE em nível elevado para antígenos inalatórios12. Existe também forte associação entre níveis de IgE e hiper-reatividade brônquica13. Estudos recentes demonstram que o desenvolvimento de doenças atópicas e asma resultam muito da sensibilização a estes antígenos durante os primeiros 1-2 anos de idade14, 15 e que outros fatores durante os dois anos iniciais de vida têm papel crucial no aparecimento de doenças alérgicas e asma mais tarde. Notadamente, diversos vírus respiratórios (Rinovírus, Vírus Sincicial Respiratório (RSV)) induzem bronquiolite em crianças, o que tem sido considerado importante fator de risco para alergias crônicas e asma16, 17. Outros fatores importantes na indução de inflamação crônica e asma são:

1. Predisposição genética

2. Maturidade das funções pulmonares ao nascimento (disparidade entre prematuros e crianças a termo)

3. Fatores nutricionais, incluindo-se aqui a duração da amamentação no seio

4. Qualidade de vida

5. Condições ambientais (presença de ácaros, poeiras, fungos, baratas etc.)

6. Fumaça de cigarros.

Todos esses fatores agem sinergisticamente para o desenvolvimento de uma patologia complexa e que em última instância é a geração de asma crônica e persistente.

Papel dos vírus respiratórios na patogênese da asma crônica

Como foi afirmado acima, os vírus respiratórios são importantes fatores na indução de doenças respiratórias crônicas e asma16, 17. De acordo com a Figura 1, indivíduos geneticamente suscetíveis e sob a influência de antígenos desenvolvem e hipertrofiam a população de células TH2 que produzem as citocinas IL-4 e IL-5 que, por sua vez, promovem a expressão de moléculas de adesão ICAM-1 e VCAM-1; estas, por seu turno, promovem recrutamento de células inflamatórias, tais como mastócitos, basófilos e principalmente eosinófilos para as vias respiratórias18, 19 causando a inflamação. ICAM-1 pode funcionar como receptor de vírus respiratórios, tais como o Rinovírus e talvez outros20. Isto constitui-se um estímulo adicional para resposta TH2, inflamação das vias aéreas e hiper-reatividade brônquica, as quais foram iniciadas pelos alérgenos. Assim, devido à freqüência das infecções, vírus respiratórios realmente constituem um grande fator de risco para a asma crônica futura.

Desvio da resposta imune como terapia de doenças alérgicas

De acordo com o raciocínio de que TH2 ocupa papel central na indução de respostas IgE e conseqüente desenvolvimento de doenças alérgicas, e de que TH1 seria exatamente o oposto, ou seja, suprimindo respostas IgE e impedindo o desenvolvimento de alergias e hiper-reatividade brônquica, surge a idéia de que é possível manipular este tipo de imunidade dirigindo as respostas que seriam do tipo TH2 para TH1. Neste sentido, duas tentativas surgem que podem ser realidade em futuro próximo.

Profilaxia e controle ambiental

De acordo com a Figura 2 e vários trabalhos publicados, a sensibilização pode ocorrer intra-útero e sobretudo para antígenos alimentares em indivíduos atópicos21,22, o que já iria dirigir a resposta a este nível. Portanto, intervenção de controlar a exposição da mãe a antígenos alimentares e inalatórios potenciais seria a primeira intervenção de se dirigir a resposta na seleção da população T.

É bem conhecida a associação entre alérgenos ambientais e asma23, 24, bem como a relação quantitativa entre sensibilização e exposição25. Sabe-se que, a partir do nível de exposição a 2mg de antígenos de ácaros grupo I/g de poeira, existe possibilidade de sensibilização aos ácaros; acima de 8mg de Fel d I/g de poeira existe risco para sensibilização a gato; acima de 10mg de Can f 1 de cão/g de poeira existe para cão e acima de 2U de Bla g 2 de barata/g de poeira existe para barata26. Estudo muito recente mostra que esta possibilidade de sensibilização ocorre bem cedo, até os três anos de idade, e que as medidas de controle ambiental têm que ser tomadas neste período, sobretudo se desejamos manipular a resposta imune em sentido contrário à TH227.

Imunoterapia precoce

É de grande importância a possibilidade de intervenção precoce com imunoterapia. Ao contrário do ponto de vista dos pediatras sobre esta intervenção, mas à luz destes novos achados, talvez tenhamos que intervir precocemente enquanto a resposta do tipo TH2 não se consolidou e ainda é possível dirigi-la para TH1 (Fig. 2). Em princípio, esta imunoterapia deveria ser com 3 ou 4 antígenos aos quais as crianças estivessem sensibilizando-se, detectados por testes cutâneos ou pelo conhecimento epidemiológico da predominância dos antígenos na moradia. Cabe aqui o questionamento se esta imunoterapia deveria ser parenteral, oral ou nasal, porém acreditamos firmemente que vacina, para ser efetiva, tem que ser injetável.

Com o aprimoramento da tecnologia das vacinas poderemos promover o desenvolvimento precoce da população TH1 e consolidá-la, sem o perigo de estimularmos a população TH2. Holt28 mostrou recentemente que a imunização com alérgenos juntamente com um adjuvante para TH1 nos primeiros 1 ou 2 anos de idade poderia resultar no aparecimento de respostas do tipo IgG sem correspondente aumento de IgE. Tal adjuvante poderia por exemplo ser IL-12 ou IL-18, que têm se mostrado potentes indutores de INFg29, 30. Outra maneira de dirigir a imunidade poderia ser o uso de plasmídeos ou vacina de DNA "naked", que preferencialmente induz resposta do tipo TH1. Experimentalmente imunizações com este tipo de vacina induz IgG2a e nenhuma resposta IgE, e induz ainda a produção de IL-1231. Uma série de trabalhos vêm demonstrando que a imunoterapia com extratos alergênicos é capaz de reverter resposta do tipo TH2 para TH132-34. Recentemente dois trabalhos demonstraram que crianças alérgicas a pólen e que sofreram imunoterapia na fase inicial de indução tiveram muito menos manisfestações alérgicas no seu desenvolvimento35 e grande atenuação da hiper-reatividade brônquica e das funções pulmonares36.

Summary

Allergy immunotherapy has been a matter of great discussion but as new knowledge about the immune system and particulary if TH1 and TH2 subpopulation and the type of response they elicity a new insight of Early Immunotherapy in the first 2 or 3 years is necessary . It is argued the real importance of the TH1 and TH2 subpopulations, the factors that contribute in its regulation, the influence of respiratory virus, the immunoprophylaxis and the early intervention with immunotherapy.

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